硼替佐米為主化療方案治療多發性骨髓瘤患者臨床療效及生存影響因素分析

黃亞麗，楊麗萍，謝治軍，黃 剛，黃繼賢，廖建軍

(廣東省粵北人民醫院血液內科，廣東 韶關 512026)

多發性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種漿細胞異常增殖的惡性血液疾病，以骨質破壞、腎功能損傷、貧血等為主要臨床表現，發病率占造血系統腫瘤的10%～15%，占造血系統腫瘤死亡人數的15%～20%[1,2]。近年來，隨著硼替佐米等新藥及自動造血干細胞移植技術取得應用，MM患者的完全緩解率(Complete remission rate，CR)及生存期得到明顯改善[3,4]。硼替佐米對于MM有明顯療效，同時患者耐受性好，但由于患者疾病過程及預后存在明顯異質性，即便實施基于硼替佐米的化療方案，仍有不少患者會出現疾病進展，預后較差[5]。掌握預后影響因素并開展個體化干預是MM患者取得成功診治及良好預后之關鍵。本研究對近年在我院接受以硼替佐米為主的化療方案治療的80例MM患者進行回顧性分析，探討該化療方案對MM患者的療效及預后的影響因素。

1 資料與方法

1.1研究對象：收集2015年1月至2018年10月在我院接受以硼替佐米為主的化療方案治療的初治MM患者80例，所有患者均完成≥2個療程，臨床資料完整，其中男45例，女35例，年齡33～87(58.45±8.96)歲。所有患者均符合《中國多發性骨髓瘤診治指南(2015修訂版)》[6]中MM診斷標準(IMWG標準)，并參照D-S分期標準和ISS系統進行臨床分期。

1.2觀察指標：收集患者初診時病例資料，包括性別、年齡、臨床分期、染色體情況、FISH情況、實驗室指標及治療療效等；其中實驗室指標主要白細胞計數(white blood cell count，WBC)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板計數(platelet count，PLT)、血肌酐(Serum creatinine，Scr)、尿素氮(Urea nitrogen，BUN)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、白蛋白(albumin，ALB)等。

1.3化療方案：48例采用VD方案，即硼替佐米(國藥準字J20100084，西安楊森制藥有限公司)1.3mg/m2，第1、4、8、11天，皮下注射；地塞米松(國藥準字H41020330，河南潤弘制藥股份有限公司)20mg/m2，第1～2天、4～5天、8～9天、11～12天，靜脈注射。32例采用PAD方案，即硼替佐米+地塞米松+阿霉素；硼替佐米、地塞米松用法同VD方案；阿霉素(國藥準字H20041211，浙江海正藥業股份有限公司)10mg·m-2·d-1，第1～4天。每3～4周為1個療程。

1.4療效評價：參照IMWG反應標準[7]進行療效評價：分為完全緩解(complete remission，CR)、非常好的部分緩解(Very good partial relief，VGPR)、部分緩解(partial relief，PR)、疾病穩定(Disease stabilization，SD)、疾病進展(Disease progression，PD)，以CR、VGPR、PR統計總有效率。

1.5隨訪：采取門診和電話相結合的方式對患者生存情況進行隨訪，每2周隨訪1次，隨訪截止至2019年9月31日。無進展生存期(Progression free survival，PFS)：從疾病確診到疾病進展、死亡或末次隨訪經歷的時間；總生存期(Overall survival time，OS)：疾病確診至患者死亡或末次隨訪經歷的時間。

1.6統計學處理：應用SPSS20.0進行數據處理。采用Kaplan-Meier法對MM患者進行生存分析，對可能影響患者預后的因素進行單因素分析，采用Log-rank檢驗；對單因素分析中有統計學差異的因素進一步采用Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，以雙側P<0.05為有統計學差異。

2 結 果

2.1一般資料：80例患者中，無失訪病例，男45例(56.3%)，女35例(43.7%)，年齡33～87歲，≤60歲36例(45.0%)，>60歲44例(55.0%)；DS分期Ⅰ～Ⅱ期18例(22.5%)，Ⅲ期62例(77.5%)；ISS分期Ⅰ～Ⅱ期32例(40.0%)，Ⅲ期48例(60.0%)；其他一般資料見表1。

2.2化療療效及不良反應：80例經2～8個(平均4個)療程治療后，CR 35例(43.8%)，VGPR 18例(22.5%)，PR 13例(16.3%)，SD 11例(13.8%)，PD 3例(3.8%)，總有效66例(82.5%)。VD方案患者與PAD化療方案患者CR率分別為41.7%(20/48)、46.9(15/32)，總有效率分別為79.2%(38/48)、87.5%(28/32)，差異均無統計學意義( 2=0.212、0.924，P>0.05)；僅3例患者發生急性腎功能不全，通過堿化、水化等腎功能保護治療，腎功能基本恢復正常。2例發生急性肝衰竭，停止使用硼替佐米，并予以保肝治療后，肝功能得以恢復。其余僅為白細胞、血小板降低等輕度不良反應，經停藥可自行恢復。所有患者均無其他嚴重不良反應。

2.3生存情況：隨訪截止至2019年9月31日，中位隨訪時間29(2～91)個月。全中位OS為56個月，中位PFS為48個月。3年總生存率為76.4%，無進展生存率為57.8%。80例患者生存曲線見圖1。

圖1 80例MM患者Kaplan-Meier生存曲線(A為總生存分析，B為無進展生存分析)

2.4單因素分析：單因素分析顯示，MM患者的預后與年齡、ISS分期、WBC水平、Hcy水平、PLT水平、LDH水平、Kappa輕鏈水平、FISH結果、療效情況有關(P<0.05)；而與性別、DS分期、Hb水平、Scr水平、BUN水平、骨髓漿細胞數、MM類型、ALB、染色體情況、骨損害、腎損害等無關(P>0.05)。見表1。

表1 80例患者生存影響因素的單因素分析

2.5多因素分析：將單因素分析中有統計學意義的因素納入Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，校正可能的混雜因素后顯示，PLT≤100×109L-1、Hcy≥22μmoL/L、Kappa輕鏈水平≥19.4mg/L是影響MM患者預后(OS及PFS)的獨立危險因素(P<0.05)，且療效≥VGPR是預后(OS)的有益因素(P<0.05)。見表2。

表2 80例MM患者預后的多因素分析

3 討 論

MM是常見的惡性血液系統疾病，近年來發病率逐年增高。新藥的應用使得MM患者的CR及生存期均得到明顯改善。硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑類藥物，能夠抑制蛋白酶體功能，誘導細胞凋亡、阻止血管新生而對MM細胞產生殺傷作用，還可通過影響骨髓微環境，對細胞黏附產生干擾，并發揮細胞因子調節作用，從而緩解腫瘤細胞對常規化療藥物的耐藥性。研究證實[8]，硼替佐米聯合化療能夠提高MM治療療效，其治療總有效率、CR率分別達78.5%～91.0%、14.8%～33.0%。本組初治MM患者應用以硼替佐米為主的化療方案，總有效率為82.5%，與國外報道結果相接近，而CR率(43.8%)相對較高。國內周靜靜等[9]報道，硼替佐米治療MM的總有效率高于80.0%，提示我國MM患者可能對硼替佐米有著較高敏感性。眾多隨訪研究發現，MM患者化療后緩解情況與患者遠期生存情況顯著相關。本研究顯示，療效≥VGPR是有益于OS的影響因素，表明化療后療效可作為判斷MM患者預后的重要標志。

誘導化療后如何進一步鞏固療效，是目前對于MM患者研究之熱點。有研究發現。MM患者臨床表現及預后有著明顯異質性，與多種因素存在關聯。本研究還顯示，Kappa輕鏈水平≥19.4mg/L、PLT≤100×109L-1、Hcy≥22μmoL/L、是影響MM患者預后(OS及PFS)的獨立危險因素。

Kappa輕鏈為骨髓瘤細胞產生的免疫球蛋白，其水平能夠反映骨髓瘤細胞活性狀況。本組24例出現Kappa輕鏈表達增高，且該類患者多存在骨損害、腎衰竭，這可能與高水平Kappa輕鏈導致組織器官及血管淀粉樣變性有關。游離Kappa輕鏈可使腎小管阻塞，進一步引起腎臟損害，從而造成預后不良。Wu等[10]研究顯示，在Kappa輕鏈表達增高的MM患者中，存在腎損害的比例高達90%。國內學者[11]指出，κ輕鏈為主的MM患者血清游離輕鏈比中位值明顯低于λ輕鏈為主者。高血清游離輕連比與高Scr、廣泛骨髓浸潤密切相關。研究表明，血清游離輕鏈比高于中位值的患者5年OS率明顯降低，提示血清游離輕鏈比是影響MM預后的獨立危險因素，這與本研究類似。

PLT減少在MM患者中較為常見，其產生與瘤細胞產生的骨髓造血功能抑制作用有關。研究表明，MM患者PLT水平與生存期存在關聯。孫巨勇等[12]認為，抗血小板抗體在MM患者中顯著增高，提示高水平IgG可能會通過與血小板結合而致血小板破壞。在該過程中，抗血小板抗體會于血小板表面上的糖蛋白進行結合，并促使T細胞產生血小板破壞作用。本研究顯示，PLT≤100×109L-1是MM患者預后的獨立危險因素。因此，對于PLT較低的MM患者，應關注其出血狀態，合理調整治療方案。

HCY為一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸代謝過程中的重要中間產物，近年研究發現，在很多惡性腫瘤患者中出現Hcy水平增高。研究顯示，Hcy與MM發生發展有著緊密聯系，且低水平MM患者中位生存期明顯長于高水平Hcy者，提示高Hcy水平可能是影響患者預后的重要因素。Hcy通過調控蛋氨酸表達降低，使得DNA正常甲基化受到干擾，能夠激發原癌基因表達，且高水平Hcy還能夠誘導代謝紊亂而致硫內酯形成，從而導致病情進展。本研究顯示，Hcy≥22μmoL/L是MM患者預后的獨立危險因素。因此，血清Hcy水平可作為MM患者病情及預后的判斷的指標之一。

綜上所述，硼替佐米為主的化療方案治療MM能夠療效較好，能夠獲取較高的總有效率及CR率，治療反應與患者預后密切相關。且PLT、Hcy、Kappa輕鏈水平均會對患者預后產生明顯影響。本研究樣本量較小，篩選出的危險因素有限，仍需擴大樣本量進行MM預后的分析，以更好地掌握相關影響因素，為患者治療及預后提供指導。