嚴(yán)重多發(fā)傷并發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征的危險(xiǎn)因素分析

陳志華 吳雙華

多發(fā)性創(chuàng)傷是當(dāng)今世界面臨的普遍社會(huì)和醫(yī)學(xué)問題，現(xiàn)代多發(fā)傷是指機(jī)體在單一機(jī)械致傷因素作用下，同時(shí)或相繼遭受≥2個(gè)解剖部位的創(chuàng)傷，其中至少有一處較嚴(yán)重［1］。多發(fā)傷致傷能量大，傷情涉及多系統(tǒng)、多臟器和多部位。既往簡明損傷定級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（AIS）是公認(rèn)的以解剖損傷為依據(jù)的損傷嚴(yán)重度定級(jí)法；損傷嚴(yán)重度評(píng)分法（ISS）是建立在AIS基礎(chǔ)上的多發(fā)傷損傷嚴(yán)重度定級(jí)法，ISS將人體分為頭頸（包括頸椎、窒息）、頜面、胸（包括胸椎、膈肌、溺水）、腹（包括腰椎）、四肢（包括骨盆、肩胛）、體表（包括裂傷、挫傷、燒傷、低溫、電擊傷）共6個(gè)區(qū)域，ISS值為三個(gè)最嚴(yán)重?fù)p傷部位AIS值的平方和，每區(qū)域只取一個(gè)最高值，不超過三個(gè)區(qū)域，范圍1～75分，并且提出應(yīng)將多發(fā)傷解剖部位的區(qū)分統(tǒng)一到ISS的6分法上來［2］，ISS已成為多發(fā)傷診斷和傷情評(píng)估的常用工具。創(chuàng)傷嚴(yán)重評(píng)分（ISS）>16分者定義為嚴(yán)重多發(fā)傷［3］。早期救治得以生存的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者在院內(nèi)治療過程中仍然面臨各種并發(fā)癥的嚴(yán)重威脅，創(chuàng)傷并發(fā)癥的種類很多，作者在過去近5年的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)：毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）在嚴(yán)重多發(fā)傷患者中有較高的發(fā)生率。這種并發(fā)癥一旦出現(xiàn)，病情將更加復(fù)雜、危重。本研究旨在通過對(duì)近年來重癥醫(yī)學(xué)科收治的嚴(yán)重多發(fā)傷患者的臨床資料進(jìn)行分析，探討嚴(yán)重創(chuàng)傷后毛細(xì)血管滲漏綜合征的易患因素，同時(shí)為該并發(fā)癥的早期診斷和積極防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2019年6月株洲縣第一人民醫(yī)院、株洲市中心醫(yī)院ICU住院時(shí)間≥2d的多發(fā)性創(chuàng)傷患者56例。出現(xiàn)CLS 22例，其中男14例，女8例，年齡20～80歲。將創(chuàng)傷后CLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定為：創(chuàng)傷后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)全身性水腫，24h內(nèi)體重增加>3%或伴胸、腹腔積液，心包積液，同時(shí)存在低蛋白血癥，低血壓等血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定［4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤18歲或≥80歲；（2）住院時(shí)間<48h及7d內(nèi)自動(dòng)出院、中途放棄治療或死亡的創(chuàng)傷患者；（3）并心源性、肝源性、腎源性全身水腫，神經(jīng)源性肺水腫；（4）符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）臨床資料采集與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)收集：①采集患者的年齡、性別等基本資料；有創(chuàng)動(dòng)脈置管同時(shí)采用Seldinger方法經(jīng)頸內(nèi)靜脈或者鎖骨下靜脈建立中心靜脈通路，使用換能器和壓力傳感器，連接多功能監(jiān)護(hù)儀（儀器由理邦公司出產(chǎn)，型號(hào)：EDAN elite V5），測量并動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者的MAP、CVP；②記錄每例患者自受傷至入院后急診手術(shù)的時(shí)間，入院后24h內(nèi)評(píng)估損傷嚴(yán)重程度并采用ISS評(píng)分量化記錄，評(píng)估病情嚴(yán)重程度并予APACHII評(píng)分；③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：根據(jù)病情采血送本院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測并動(dòng)態(tài)監(jiān)測血常規(guī)（含PLT）、電解質(zhì)（含Ca2+）、血降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血漿白蛋白（ALB）、血糖（BS），血乳酸通過ICU病房使用血?dú)夥治鰞x（型號(hào)：GEM.Premier3000，美國IL公司生產(chǎn)），用電極法測定動(dòng)脈血?dú)夥治霁@取，白介素-6（IL-6）通過酶聯(lián)免疫吸附法ELISA，使用全自動(dòng)流式細(xì)胞分析儀（規(guī)格型號(hào)：FACSCALIBUR）檢測；④計(jì)算毛細(xì)血管滲漏指數(shù)（CLI），定義為CRP（mg/dl）與血清白蛋白（g/L）的比值×100［5］；⑤判斷創(chuàng)傷性凝血病依據(jù)本院檢驗(yàn)科開展的常規(guī)凝血功能指標(biāo)：PT、APTT、凝血酶時(shí)間（TT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時(shí)間比值、血小板計(jì)數(shù)和纖維蛋白原濃度等。通常認(rèn)為在嚴(yán)重創(chuàng)傷后存在以下狀態(tài)即可診斷創(chuàng)傷性凝血病：PT>18s、APTT>60s、TT>15s（ 較 正 常 上 限 延 長 >50%）、INR≥1.5或PT比值>1.2、血小板<100×109/L、纖維蛋白原<1.0g/L［6］；⑥以上各項(xiàng)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)選擇患者入住ICU后24h內(nèi)最差值；⑦所有患者均給予止血，成分輸血，呼吸循環(huán)支持，維持尿量>0.5ml/（kg·h）等常規(guī)救治措施。（2）分組：根據(jù)患者入院后7d內(nèi)是否出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征分為滲漏組和非滲漏組2組，比較兩組患者入住ICU后24h內(nèi)上述各項(xiàng)臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（）表示，用t檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析篩選影響嚴(yán)重多發(fā)傷并發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征的危險(xiǎn)因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入住ICU 24h內(nèi)各項(xiàng)參數(shù)比較 見表1。

表1 兩組患者的各項(xiàng)臨床特征參數(shù)比較（）

表1 兩組患者的各項(xiàng)臨床特征參數(shù)比較（）

臨床指標(biāo) 滲漏組（n=22） 非滲漏組（n=34） χ2 /t值 P值男/女（n） 14/8 20/14 0.130 0.719創(chuàng)傷性凝血病比例［n（%）］ 95（22） 25（74） 4.377 0.036年齡（歲） 47.68±10.46 44.46±10.50 1.061 0.294受傷至手術(shù)時(shí)間（h） 1.83±0.58 1.61±0.48 1.437 0.158 MAP（mmHg） 61.82±5.33 60.04±4.92 1.202 0.236 CVP（mmHg） 5.32±1.04 5.19±0.98 0.431 0.669 PCT（ng/ml） 1.02±0.62 1.00±0.87 0.111 0.912血乳酸（mmol/L） 4.01±1.59 3.64±1.10 0.963 0.340 PLT（109/L） 78.50±25.77 97.81±33.87 -2.189 0.034 BS（mmol/L） 14.33±1.20 13.51±1.38 2.171 0.035 Ca2+（mmol/L） 0.85±0.09 0.93±0.13 -2.222 0.031 IL-6（pg/ml） 634.23±182.54 351.27±145.65 5.973 0.000 CLI 76.69±16.98 53.91±20.97 4.085 0.000 ISS評(píng)分（分） 35.73±4.84 23.46±6.19 7.539 0.000 APACHII評(píng)分（分） 33.45±3.61 26.35±6.84 4.381 0.000

2.2 嚴(yán)重多發(fā)傷患者發(fā)生毛細(xì)血管滲漏綜合征的單因素分析 血小板減少、高血糖、低鈣血癥、IL-6增高、高CLI以及高ISS分值、高APACHII分值是嚴(yán)重多發(fā)傷并發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征的單因素危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 嚴(yán)重多發(fā)傷患者發(fā)生毛細(xì)血管滲漏綜合征的單因素分析

2.3 多因素回歸分析 IL-6水平、CLI大小以及ISS分值、APACHII分值是嚴(yán)重多發(fā)傷并發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征的多因素危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 嚴(yán)重多發(fā)傷并發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征的多因素Logistic回歸分析

3 討論

隨著創(chuàng)傷急救體系的不斷完善和救治技術(shù)的日益提高，因創(chuàng)傷直接導(dǎo)致的死亡雖已有明顯減少，但是早期救治得以生存的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者在院內(nèi)治療過程中仍然面臨各種并發(fā)癥的嚴(yán)重威脅。CLS是嚴(yán)重創(chuàng)傷后常見并發(fā)的臨床綜合征，其所致的重要臟器功能損害將嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，因而越來越受到重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師的關(guān)注。CLS是創(chuàng)傷后繼發(fā)的毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，通透性增加，血管內(nèi)血漿蛋白等大分子物質(zhì)滲漏到組織間隙，出現(xiàn)低蛋白血癥、有效循環(huán)血容量不足，導(dǎo)致低血容量性休克、急性腎缺血等的臨床綜合征［7］。CLS的發(fā)生與重癥患者病情加重而進(jìn)入多器官功能障礙綜合征（MODS）階段有關(guān)，CLS也可能是MODS的表現(xiàn)之一，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生多器官功能衰竭（MOF）［8］。本研究顯示，嚴(yán)重多發(fā)傷創(chuàng)傷并發(fā)CLS發(fā)生率達(dá)39.3%，CLS一旦發(fā)生，使患者病情急劇惡化，導(dǎo)致治療困難，病死率增加。因此，臨床工作者應(yīng)注意重點(diǎn)監(jiān)測，深化對(duì)創(chuàng)傷后CLS危害的認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)對(duì)嚴(yán)重多發(fā)傷并發(fā)CLS的各種危險(xiǎn)因素的充分了解和知曉。

本資料結(jié)果顯示，滲漏組和非滲漏組患者在性別、年齡、受傷至手術(shù)時(shí)間、MAP、CVP及血PCT、血乳酸方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。創(chuàng)傷性凝血病在滲漏組的發(fā)病率高于非滲漏組，其原因考慮與患者創(chuàng)傷嚴(yán)重程度存在相關(guān)，但在Logistic回歸分析中明確凝血病不是并發(fā)CLS的危險(xiǎn)因素。蘇俊等［9］研究認(rèn)為，入院時(shí)患者的呼吸和腎臟功能狀態(tài)影響CLS患者的預(yù)后。已有研究表明，CLS是過度的炎癥反應(yīng)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加［10］。

嚴(yán)重多發(fā)傷患者由于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起凝血功能紊亂導(dǎo)致血小板過度消耗，凝血功能紊亂又可以加重血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。PLT減少既可以是引起CLS的原因，也可以是CLS病情發(fā)展的結(jié)果［11］。與此同時(shí)，患者血清鈣降低，低鈣血癥會(huì)造成反常的鈣離子內(nèi)流，促使血管壁彈性纖維和內(nèi)皮細(xì)胞鈣化、變性、損傷，而血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷又可分泌內(nèi)皮素和某些激活因子，其中血管內(nèi)皮生長因子還可通過激活微血管內(nèi)皮細(xì)胞上受體依賴的鈣通道，增加內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)鈣離子的濃度，引起細(xì)胞漿內(nèi)暫時(shí)性鈣離子集聚，導(dǎo)致血管通透性升高，毛細(xì)血管滲漏癥狀加重［12］。嚴(yán)重多發(fā)傷患者經(jīng)常出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，高血糖會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，且血糖的持續(xù)升高引起SIRS加重，繼而導(dǎo)致CLS［13］。本資料顯示，PLT減少、低鈣血癥、高血糖為嚴(yán)重多發(fā)傷并發(fā)CLS的危險(xiǎn)因素，其機(jī)制如上述。在進(jìn)一步的多因素Logistic回歸分析中，上述三項(xiàng)指標(biāo)未被證實(shí)為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，考慮上述指標(biāo)可能受更多的其他因素（如手術(shù)、感染等）影響。另外，多發(fā)傷患者病情比較復(fù)雜，入住ICU后接受諸如成分輸血、補(bǔ)液、控制高血糖、糾正電解質(zhì)紊亂等治療措施，且干預(yù)治療程度不同。

創(chuàng)傷后常發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，而重癥創(chuàng)傷作為刺激源可在極短的時(shí)間內(nèi)啟動(dòng)傷者的應(yīng)激防御機(jī)制，諸如內(nèi)分泌激素、體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答機(jī)制等。這些劇烈的應(yīng)激反應(yīng)常可造成全身重要臟器的功能障礙，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)紊亂，激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放大量的IL-6、TNF-ɑ等促炎性細(xì)胞因子，進(jìn)一步激活多形核白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，刺激釋放氧自由基、血栓素A2、前列腺素I2等炎性介質(zhì)，形成“瀑布效應(yīng)”，引起全身性炎性反應(yīng)綜合征（SIRS）。組織受損部位肥大細(xì)胞也會(huì)通過旁分泌方式釋放組胺和緩激肽，改變組織血管通透性，放大全身炎癥反應(yīng)［14］。創(chuàng)傷病情的進(jìn)展以及SIRS的發(fā)生，與機(jī)體的一些炎癥介質(zhì)特別是IL-6等密切相關(guān)。IL-6是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的介質(zhì)之一，具有促炎、抗炎反應(yīng)的雙重效應(yīng)。本資料顯示，嚴(yán)重多發(fā)傷并發(fā)CLS患者發(fā)病24h內(nèi)的IL-6水平明顯高于非滲漏組，與近年的臨床文獻(xiàn)［15］表明：創(chuàng)傷后早期（24h內(nèi)）血清IL-6濃度明顯升高，可用于創(chuàng)傷后并發(fā)癥的預(yù)測這一結(jié)論相符。C-反應(yīng)蛋白（CRP）也是機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，在嚴(yán)重創(chuàng)傷后異常增高。在預(yù)測炎癥反應(yīng)強(qiáng)度方面，IL-6和CRP有較高的特異性和敏感性。目前已知，glycocalyx是位于血管腔內(nèi)覆蓋在內(nèi)皮細(xì)胞表面上的一層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由糖蛋白、蛋白聚糖、透明質(zhì)酸、硫酸化肝素和硫酸化軟骨素等組成，存在于全身所有血管之中，而內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層（EGL）則是對(duì)這層結(jié)構(gòu)的統(tǒng)稱，EGL可能承載血管屏障的絕大部分功能，創(chuàng)傷、缺氧、缺血/再灌注損傷均可導(dǎo)致EGL結(jié)構(gòu)破壞，進(jìn)而損害血管內(nèi)皮組織的一系列重要生理功能，許多炎癥介質(zhì)如CRP對(duì)EGL有破壞作用［16］，從而對(duì)毛細(xì)血管滲漏的發(fā)生有較合理的解釋［17］。正常生理?xiàng)l件下，血漿蛋白不能透過毛細(xì)血管進(jìn)入組織間隙。當(dāng)機(jī)體在遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷的病理狀態(tài)下，因?yàn)閯×业难装Y反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮多糖蛋白復(fù)合物層（糖萼）遭到破壞，細(xì)胞間距離及血管通透性增加，血漿中清蛋白等大分子物質(zhì)滲漏出毛細(xì)血管。最近亦有研究顯示，在創(chuàng)傷或者手術(shù)等炎癥條件下，內(nèi)皮糖萼損傷降低血管屏障功能，導(dǎo)致血漿蛋白外滲［18］。同時(shí)由于創(chuàng)傷后血液大量丟失，蛋白質(zhì)分解代謝增強(qiáng)，中重度應(yīng)激時(shí)體內(nèi)蛋白分解率的增加大于合成率，上述諸多原因?qū)е碌偷鞍籽Y出現(xiàn)，血漿膠體滲透壓下降。CLI是臨床上用于評(píng)估毛細(xì)血管通透性的指標(biāo)，其值的大小取決于C-反應(yīng)蛋白與血漿白蛋白的比值，其結(jié)合CRP與ALB兩者的優(yōu)勢，求取簡單、快捷、方便。嚴(yán)重多發(fā)傷時(shí)，炎性介質(zhì)和炎癥因子的過度釋放與活化，導(dǎo)致全身多系統(tǒng)失控的毛細(xì)血管滲漏從而出現(xiàn)CLS。CLI越高，血管通透性越大，毛細(xì)血管滲漏越嚴(yán)重，因而其是預(yù)測CLS最實(shí)用、最有效的指標(biāo)。ISS是最常用的創(chuàng)傷評(píng)分，分值越高，傷情越重，其反映機(jī)體初始的解剖學(xué)損傷嚴(yán)重程度。APACHII能較好地反映患者嚴(yán)重創(chuàng)傷后機(jī)體的生理學(xué)功能，且評(píng)分內(nèi)容包括SIRS的診斷指標(biāo)。創(chuàng)傷病情越重，炎癥反應(yīng)更劇烈，毛細(xì)血管通透性更強(qiáng)，CLS的發(fā)生率更高。臨床實(shí)踐中，聯(lián)合應(yīng)用ISS和APACHII對(duì)于創(chuàng)傷病情嚴(yán)重程度具有較好的評(píng)估價(jià)值，對(duì)于創(chuàng)傷后并發(fā)CLS具有良好的預(yù)測能力。本資料顯示：IL-6、CLI以及ISS評(píng)分、APACHII評(píng)分是預(yù)測嚴(yán)重多發(fā)傷并發(fā)CLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。