艾曲泊帕聯(lián)合大劑量地塞米松治療ITP療效分析

洪攀 傅佳萍 封蔚瑩 傅雷華

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一種以外周血血小板減少為特征的血液系統(tǒng)慢性危重疾病，具有高出血風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為，免疫因素在該疾病的起病中占主導(dǎo)因素［1］。ITP的一線治療方案包括激素及大劑量丙種球蛋白，丙種球蛋白費(fèi)用昂貴，近期療效較好，但療效不能長(zhǎng)期維持，常規(guī)劑量激素需維持3～6個(gè)月，易繼發(fā)庫(kù)欣綜合征、糖尿病、感染等多種并發(fā)癥，為減少激素相關(guān)副作用，2016版ITP中國(guó)專家共識(shí)將大劑量地塞米松優(yōu)于常規(guī)劑量激素推薦［2］，但該方案療效維持時(shí)間較短，復(fù)發(fā)率較高。艾曲泊帕是口服人血小板生成素（TPO）受體激動(dòng)劑［3］，具有起效快，使用方便，長(zhǎng)期使用持續(xù)有效等優(yōu)點(diǎn)。作者應(yīng)用艾曲泊帕聯(lián)合大劑量地塞米松治療ITP，取得良好療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月至2019年9月本院初治ITP患者45例，診斷符合2016版ITP中國(guó)專家共識(shí)［2］。分為觀察組與對(duì)照組，兩組性別、年齡、血小板、出血評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者一般資料比較比較

1.2 方法 觀察組治療方案為艾曲泊帕（50mg，1次/d）聯(lián)合大劑量地塞米松（40mg，d1～4），治療后當(dāng)血小板升高100×109/L，艾曲泊帕減量為25mg，1次/d，血小板升高150×109/L，停用艾曲泊帕。對(duì)照組治療方案為大劑量地塞米松（40mg，d1～4），激素使用期間予護(hù)胃補(bǔ)鈣等治療，如血小板≤10×109/L或<20×109/L同時(shí)合并出血，即給予血小板輸注。觀察治療前后血小板計(jì)數(shù)及血小板輸注情況。

1.3 療效評(píng)價(jià) 參照共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)［2］：完全反應(yīng)（CR）：血小板≥100×109/L同時(shí)無(wú)出血；有效（R）：≥30×109/L同時(shí)無(wú)出血；復(fù)發(fā)：患者治療有效后，血小板數(shù)量再次下降至30×109/L和/或出現(xiàn)出血癥狀。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參照2006年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE V3.0）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件分析。計(jì)量資料用（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05差異為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 見(jiàn)表2、圖1。

表2 兩組患者治療后療效比較（）

表2 兩組患者治療后療效比較（）

組別 n CR［n（%）］達(dá)CR時(shí)間（d）R［n（%）］達(dá)R時(shí)間（d） 血小板峰值（×109/L）觀察組 18 14（77.8） 9.0±4.0 17（94.4） 7.2±2.7 154.4±58.2對(duì)照組 27 12（44.4） 14.0±5.1 22（81.5） 11.9±5.1 101.5±37.3 χ2/t值 4.919 2.807 1.571 3.639 3.636 P值 0.027 0.010 0.210 0.001 0.001

圖1 觀察組與對(duì)照組患者治療后血小板計(jì)數(shù)變化情況［×109/L，（）］

2.2 出血及血小板輸注情況比較 治療后觀察組出血情況更少，未出現(xiàn)3～4級(jí)出血（見(jiàn)表3），觀察組血小板輸注率為72.2%（13例），血小板輸注量為（1.1±0.3）袋，對(duì)照組血小板輸注率為85.1%（23例），血小板輸注量為（1.7±0.8）袋，兩組輸注率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.287），血小板輸注量?jī)山M差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。

表3 兩組患者出血情況比較［n（%）］

2.3 不良反應(yīng) 對(duì)照組出現(xiàn)治療后血糖升高3例，高血壓3例，低血鉀3例，觀察組出現(xiàn)血糖升高2例，高血壓3例，低血鉀2例，惡心納差2例，頭痛1例，對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

ITP是一種免疫異常后出現(xiàn)巨核細(xì)胞產(chǎn)血小板能力下降及血小板破壞增多而導(dǎo)致血小板減少的出血性疾病，具有起病迅速、兇險(xiǎn)等特點(diǎn)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡，快速改變血小板嚴(yán)重低下的狀態(tài)可減少其出血及死亡率［4］，故其理想治療方案為早期反應(yīng)率高、后期復(fù)發(fā)率低。目前，減少血小板破壞及加速血小板生成是ITP治療的主要方法［5］。

已有研究表明，ITP患者體內(nèi)存在Th1/Th2細(xì)胞比例升高，可促進(jìn)細(xì)胞毒T細(xì)胞過(guò)度活化，從而介導(dǎo)血小板破壞是血小板減少的重要原因［6］，大劑量地塞米松的使用，改善ITP患者體內(nèi)Th1細(xì)胞占主導(dǎo)地位而Th2細(xì)胞反應(yīng)率下降，減少血小板的破壞［7］。一項(xiàng)多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)［8］，大劑量地塞米松組總有效率及CR率均高于普通激素組，而持續(xù)緩解率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故國(guó)內(nèi)共識(shí)推薦大劑量地塞米松作為一線治療。但激素治療僅減少血小板破壞，并未加速血小板生成，故起效相對(duì)較慢，短期內(nèi)患者出血風(fēng)險(xiǎn)較高。

TPO抗體（TPO-R）主要在巨核細(xì)胞、CD34+細(xì)胞及血小板表面表達(dá)，艾曲泊帕是目前唯一口服小分子非肽類TPO-R激動(dòng)劑，通過(guò)與TPO-R結(jié)合，刺激骨髓中巨核細(xì)胞加速成熟，促使血小板產(chǎn)生增加［3］。同時(shí)，Bao等［9］研究發(fā)現(xiàn)，TPO-R激動(dòng)劑可使ITP患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性增加，而效應(yīng)性T細(xì)胞活性明顯減少，從而減少了患者的免疫過(guò)激狀態(tài)，能起到免疫調(diào)節(jié)的作用。由于艾曲泊帕與TPO-R結(jié)合位點(diǎn)處于細(xì)胞膜跨膜區(qū)，不在內(nèi)源性TPO結(jié)合位點(diǎn)，因此不與內(nèi)源性的TPO競(jìng)爭(zhēng)，不易產(chǎn)生TPO抗體，具有起效快速，療效確切的特點(diǎn)。艾曲泊帕療效已在多個(gè)臨床研究中證實(shí)［10］，近期一項(xiàng)31個(gè)國(guó)家109個(gè)中心參與的隨機(jī)對(duì)照研究顯示［11］，>50%患者在服用艾曲泊帕后1周內(nèi)血小板計(jì)數(shù)升高>1倍，總有效率達(dá)91.4%，71%患者持續(xù)有效>6個(gè)月，>80%的患者接受艾曲泊帕后生活質(zhì)量得到改善，患者出血事件發(fā)生減少。然而，艾曲泊帕無(wú)法徹底改變ITP患者免疫紊亂的狀態(tài)，停藥后易出現(xiàn)血小板再次下降，單藥治療存在著一定缺陷。

本資料結(jié)果結(jié)果顯示，聯(lián)合治療有助于ITP患者血小板快速升高，相比單用大劑量地塞米松，聯(lián)合治療達(dá)到R、CR時(shí)間明顯縮短，治療后第7、14、28天及血小板峰值均明顯高于地塞米松單藥治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，由于血小板快速升高，患者出血風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，觀察組未出現(xiàn)3～4級(jí)嚴(yán)重出血情況，減少嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)，改善重癥ITP患者的預(yù)后。

血小板輸注是減少初治ITP患者出血風(fēng)險(xiǎn)的最簡(jiǎn)單有效方法，如患者血小板短期內(nèi)無(wú)法快速升高，則可能需要血小板反復(fù)輸注，但目前血小板仍屬于稀缺資源，反復(fù)血小板輸注消耗血液資源，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可能引起輸血相關(guān)的不良反應(yīng)，本資料中觀察組由于治療后外周血血小板快速升高，有效減少血小板的輸注量，降低等待血小板過(guò)程中患者嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。

艾曲泊帕常見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭痛、納差、惡心、流感樣癥狀、血栓等［12］。本資料中，2例患者出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)頭痛癥狀，但程度較輕，對(duì)癥治療后快速好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)可耐受。由于患者血小板升高后停用艾曲泊帕，未出現(xiàn)血栓并發(fā)癥。艾曲泊帕遠(yuǎn)期可能出現(xiàn)骨髓纖維化，本次觀察期較短，未出現(xiàn)相關(guān)反應(yīng)，在今后的治療中需加強(qiáng)觀察，及時(shí)調(diào)整用藥。