炎癥相關(guān)指標(biāo)對局部晚期食管鱗癌預(yù)后的影響

姚彬 鄭斯元 陳俊 龐林榮

食管癌作為消化道最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率都呈現(xiàn)緩慢的下降趨勢。40%～60%患者在就診時便失去手術(shù)機(jī)會［1］。全身炎癥評分（SIS）是建立在血清白蛋白水平、淋巴細(xì)胞數(shù)、單核細(xì)胞數(shù)的綜合指標(biāo)，有研究將SIS用來評估腎透明細(xì)胞癌手術(shù)患者的預(yù)后，并得到陽性結(jié)果［2］。中性-淋巴細(xì)胞計數(shù)比（NLR）是中性粒細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值，在包括肺癌、胃食管癌、乳腺癌、肝癌等惡性腫瘤中，較高NLR與不良預(yù)后存在相關(guān)性［3-4］。營養(yǎng)預(yù)后指數(shù)（PNI）是建立在血清白蛋白和淋巴細(xì)胞計數(shù)的臨床指標(biāo)，近年來在越來越多的腫瘤上得到驗證［5-6］，提示與預(yù)后明顯相關(guān)。本文探討SIS、NLR、PNI在不可手術(shù)切除的局部晚期食管鱗癌患者預(yù)后中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月至2016年12月寧波市鄞州人民醫(yī)院經(jīng)胸外科評估后不能手術(shù)的局部晚期食管鱗癌患者，且在接受治療前1周內(nèi)有可評估的血常規(guī)資料，均接受同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗200mg，1次/周的靶向治療，化療方案為多西他賽 100～120mg d1+ 順鉑 30～40mg d1～3，1次 /3周，放療方式均為逆向調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT，照射1次/d，5d/周）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有其他腫瘤病史；（2）5年內(nèi)接受過放化療、靶向治療或免疫治療；（3）未完成全程治療；（4）合并其他部位的感染；（5）有反流性食管炎病史；（6）肝臟、腎臟功能異常。

1.2 方法 收集患者在接受治療前1周內(nèi)血常規(guī)和生化檢查。SIS計算方式［4］：血清白蛋白水平<40g/L且NLR<4.44，則SIS評分為2；血清白蛋白水平<40g/L，或NLR<4.44，則SIS評分為1；若血清白蛋白水平>40g/L且NLR>44.4，則SIS評分為0；PNI=血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)（109/L）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用IBM SPSS Statistics17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料以（）表示，用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，用Fisher精確檢驗；采用ROC分析PNI、NLR的cut-off值；采用Kaplan-Meier和對數(shù)秩檢驗分析生存曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 41例患者，其中男36例（86.66%），女5例（13.33%），中位年齡60（49～87）歲。腫瘤長度>5.5cm 20例（48.78%），≤5.5cm 21例（51.22%），上中下段腫瘤分別有11例（26.8%）、15例（36.6%）、15例（36.6%），其中IIIA期21例（51.2%），IIIB期20例（48.8%）（見表1）。

表1 41例患者臨床特征［n（%）］

2.2 NLR、PNI與食管鱗癌臨床特征的相關(guān)性 食管鱗癌不同N分期及TNM分期與NLR、PNI間存在一定的相關(guān)性（見表2）。通過ROC分析得出PNI的cutoff值為47.825，即低PNI 19例（46.34%），高PNI22例（53.66%）；NLR的cut-off值為2.935，低NLR 23（56.1%）例，高NLR 18例（43.9%）。SIS是建立在血清白蛋白水平、淋巴細(xì)胞數(shù)、單核細(xì)胞數(shù)的綜合指標(biāo)，評分0分 8例（19.51%），1分 20例（48.78%），2分13例（31.71%）。SIS與腫瘤長度、N分期、TNM分期差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），PNI與腫瘤長度差異有統(tǒng)計學(xué)意義，NLR與性別、N分期、TNM分期間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（見表3）。

表2 NLR、PNI與食管鱗癌不同分期比較（）

表2 NLR、PNI與食管鱗癌不同分期比較（）

項目 NLR PNI T 分期 T2 3.35±1.18 48.93±2.68 T3 3.06±2.16 48.24±4.11 P值 0.734 0.677 N分期 N1 2.03±0.84 50.46±4.10 N2 3.79±2.42 47.06±3.15 P值 0.006 0.006 TNM分期 IIIA 2.29±1.08 50.00±4.14 IIIB 3.87±2.38 46.51±3.07 P值 0.008 0.004

表3 SIS、PNI、NLR與食管鱗癌臨床特征的單因素分析

2.3 SIS、NLR、PNI與預(yù)后的相關(guān)性 41例患者中位隨訪時間20個月，中位無疾病進(jìn)展生存期（PFS）11.0個月，1年P(guān)FS率為73.2%；中位OS為20.0個月，1年OS率為80.5%，2年OS率為22%。高NLR、低PNI提示更長的PFS與OS（P<0.05）。低SIS也顯示更優(yōu)的PFS和OS（P<0.05），SIS值為1和2的生存曲線相互交織，與SIS值為0的生存曲線顯著分離。見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

本資料結(jié)果顯示，高SIS與更大的腫瘤長度、更強(qiáng)的淋巴結(jié)侵襲性、高TNM分期顯著相關(guān)，且降低患者的PFS和OS；高NLR更多出現(xiàn)在女性、更強(qiáng)的淋巴結(jié)侵襲、高TNM分期患者中；低PNI與更大的腫瘤長度、高TNM分期顯著相關(guān)。提示，SIS、NLR、PNI等指標(biāo)能為不可手術(shù)的局部晚期食管鱗癌患者提供預(yù)后參考價值。

癌癥相關(guān)炎癥的特征包括炎癥細(xì)胞的浸潤和腫瘤組織中炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、組織重塑、組織修復(fù)和血管生成［7］，在一定程度上反映非腫瘤組織中的炎癥狀態(tài)［8］。此外，炎癥在引起微環(huán)境變化的基礎(chǔ)上還能引起全身炎癥狀態(tài)的改變，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移［9］。因此，腫瘤微環(huán)境中復(fù)雜的炎性細(xì)胞/介質(zhì)狀態(tài)可體現(xiàn)在外環(huán)境中，能夠通過監(jiān)測相關(guān)的炎癥指標(biāo)，間接了解腫瘤本身的狀態(tài)以及患者預(yù)后的差異。

近年來有較多研究發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞及其相關(guān)指標(biāo)與多種實體瘤的預(yù)后密切相關(guān)。近期有研究發(fā)現(xiàn)，NLR和PNI可以預(yù)測食管癌新輔助治療的不良反應(yīng)和預(yù)后［10］，且在食管癌手術(shù)患者中高NLR與病理完全反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)，與復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)［11］。原發(fā)性肺癌術(shù)前高NLR狀態(tài)作為完全切除術(shù)后生存率的獨立預(yù)測因子，與肺癌的分期相關(guān)［12］，另外高NLR可能與晚期非小細(xì)胞肺癌一線鉑類化療療效差相關(guān)，且PFS與OS較短［13］。

本資料結(jié)果顯示，SIS與食管鱗癌患者的生存顯著相關(guān)，是一個很好的預(yù)測工具。SIS預(yù)測生存價值的生物學(xué)原因可能是白蛋白、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的功能。血清白蛋白降低不僅是宿主營養(yǎng)不良的標(biāo)志，也是全身炎癥反應(yīng)的一部分［14］，低血清白蛋白水平與復(fù)發(fā)性宮頸癌、結(jié)腸癌預(yù)后密切相關(guān)［15-16］。淋巴細(xì)胞通過誘導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡和抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，對抑制腫瘤生長發(fā)展的過程中起著關(guān)鍵作用。最近有研究［17］認(rèn)為，淋巴-單核比和NLR可用于預(yù)測同步放化療的晚期食管癌患者的生存率，另外，食管癌根治性切除術(shù)患者中LMR與腫瘤特異性生存率（CSS）相關(guān)，且低淋巴-單核比是非老年食管癌患者生存率低的一個重要和獨立的預(yù)測因素［18］。

綜上所述，在不可手術(shù)切除的局部晚期食管鱗癌患者中，SIS、NLR、PNI和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期、生存期存在相關(guān)性，是較好的評估預(yù)后指標(biāo)，可作為常規(guī)項目列入實驗室檢查中，為臨床醫(yī)師個體化診療方案提供指導(dǎo)。