尼可地爾治療冠狀動脈慢血流的臨床效果

張遠恒　陳緒江

[摘要]目的 探討尼可地爾治療冠狀動脈慢血流（CSF）的臨床效果，為更有效地治療CSF患者提供參考。方法 選取2016年12月～2018年6月于武漢市第三醫院行冠狀動脈造影（GAG）且診斷為CSF的126例患者作為研究對象，根據隨機數字表法將其分為對照組（64例）和聯合治療組（62例）。對照組患者給予常規治療，而聯合治療組患者在此基礎上給予尼可地爾治療。患者每月隨訪1次，隨訪6個月。觀察兩組患者治療前后的癥狀、血常規、炎癥因子、同型半胱氨酸、血小板聚集率的變化情況，并比較兩組患者治療后的不良反應發生情況。結果 治療后，兩組患者的總膽固醇、三酰甘油、超敏C反應蛋白、白介素-1、白介素-6、內皮素-1、同型半胱氨酸、血小板聚集率均低于本組治療前，一氧化氮均高于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;聯合治療組患者治療后的總膽固醇、三酰甘油、超敏C反應蛋白、白介素-1、白介素-6、內皮素-1、同型半胱氨酸、血小板聚集率均低于對照組，一氧化氮高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組患者的胸痛、心律失常和胸悶發生率均低于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;聯合治療組患者治療后的胸痛、胸悶發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 在常規治療的基礎上聯合使用尼可地爾，可更顯著改善患者的CSF癥狀和炎癥反應。

[關鍵詞]冠狀動脈慢血流;凝血功能;炎癥;尼可地爾

[中圖分類號] R541? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（a）-0047-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Nicorandil in the treatment of coronary slow flow （CSF）， thus providing reference for more effective treatment in CSF patients. Methods A total of 126 patients who underwent coronary angiography （GAG） and diagnosed with CSF in Wuhan Third Hospital from December 2016 to June 2018 were selected as the research objects， and they were divided into control groups （64 cases） and combined treatment group （62 cases） according to the random number table method. Patients in the control group were given conventional treatment， while patients in the combined treatment group were given Nicorandil treatment on the basis of conventional treatment. Patients were followed up once a month for 6 months. The changes of symptoms， blood routine， inflammatory factors， homocysteine， and platelet aggregation rate of the two groups of patients before and after treatment were observed， and the incidence of adverse reactions between the two groups of patients after treatment was compared. Results After treatment， the total cholesterol， triacylglycerol， high-sensitivity C-reactive protein， interleukin-1， interleukin-6， endothelin-1， homocysteine， and platelet aggregation rate in both groups were lower than those before treatment， nitric oxide was higher than that before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The total cholesterol， triacylglycerol， high-sensitivity C-reactive protein， interleukin-1， interleukin-6， endothelin-1， homocysteine， and platelet aggregation rate after treatment in the combined treatment group were lower than those in the control group， nitric oxide was higher than that in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the incidence rates of chest pain， arrhythmia and chest tightness of the two groups of patients were lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence rates of chest pain and chest tightness in the combined treatment group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the total incidence rate of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion The combination of Nicorandil and conventional treatment can improve symptoms and inflammatory status in CSF patients more significantly.

[Key words] Coronary slow flow; Blood coagulation; Inflammation; Nicorandil

冠狀動脈慢血流現象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）一詞最早由Tambe等[1]于1972年提出。其是指在排除冠狀動脈大血管疾病、心肌病、瓣膜病、先天性心臟病、結締組織疾病和其他相關因素后，冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）結果仍顯示末梢冠狀動脈血流灌注延遲的情況。有1%～7%進行CAG的患者會出現CSF，主要表現為反復胸痛、心律失常等，嚴重者出現心肌梗死，危及生命[2-3]。CSF的發病機制可能與微血管功能障礙、炎癥反應與內皮功能障礙、神經體液功能紊亂密切相關，因此針對CFP的治療主要從改善微血管功能、抗炎、維持血管內皮分泌功能、調節神經體液功能等方面考慮。傳統的治療藥物雖然有一定的改善作用，但效果并不突出，因此未在臨床上大規模使用[4-5]。

尼可地爾是一種鉀離子通道開放劑，同時具有類硝酸脂擴張血管的功能。它可增加細胞膜對鉀離子的通透性，促進鉀離子流出胞外，并通過激活鳥苷酸環化酶和鈣泵，升高細胞內環磷酸鳥苷酸，減少胞內鈣離子含量，降低血管平滑肌對鈣的敏感性，使平滑肌松弛、冠狀動脈舒張，從而降低心臟負荷[6]。本研究擬選取臨床CAG診斷為CSF的患者，通過給予相應的藥物干預治療，觀察臨床癥狀、不良反應、炎癥標志物及其他血常規指的變化情況，深入探討常規藥物和鉀通道開放劑尼可地爾對CSF的聯合治療效果，從而幫助患者提高生活質量，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年12月～2018年6月于武漢市第三醫院行GAG且診斷為CSF的126例患者作為研究對象，采用校正TIMI血流幀數（corrected thrombolysis in myocardial infarction frame count，CTFC）法，基于Gibson等[7]的標準診斷CSF。其中男71例，女55例;年齡38～72歲，平均（56.72±10.38）歲。納入標準：未接受冠狀動脈介入手術、肝腎功能正常，行CAG檢查排除冠狀動脈狹窄，并且在治療前未使用他汀類、降血壓藥等可能影響血管內皮功能和炎癥狀況的藥物。排除標準：先天性心臟病、嚴重心肌病、高血壓性心臟病、左心功能不全、結締組織疾病、心臟瓣膜疾病、對治療藥物過敏、全身感染。本研究已通過武漢市第三醫院醫學倫理委員會的批準，所有患者均已了解研究流程和目的，并簽署知情同意書。根據隨機數字表法將其分為對照組（64例）和聯合治療組（62例）。兩組患者的年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙、飲酒情況及慢病史等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2方法

對照組患者給予常規治療，包括鈣拮抗劑地爾硫卓（天津田邊制藥公司，國藥準字 H19990388，生產批號 990413-12）（30 mg/次，3次/d）、抗血小板藥物阿司匹林（大同市利群藥業有限責任公司，國藥準字 H14022744，生產批號 140411-12）（100 mg/次，1次/d）、降壓藥貝那普利（深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字 H20054771，生產批號 051003-12）（5 mg/次，1次/d）、阿托伐他汀（北京嘉林制藥有效公司，國藥準字 H20093819，生產批號 100628-03）（20 mg/次，1次/d），而聯合治療組患者則在常規治療基礎上給予尼可地爾（北京四環科寶制藥有限公司，國藥準字 H20120069，生產批號 120613-07）治療，5 mg/次，3次/d。兩組患者均每月隨訪1次，隨訪6個月。

1.3觀察指標

觀察兩組患者治療前后的癥狀（胸痛、胸悶、心律失常和心力衰竭）、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、尿酸、總膽固醇、三酰甘油、超敏C反應蛋白、白介素-1、白介素-6、內皮素-1、一氧化氮、同型半胱氨酸、血小板聚集率，各指標的檢測步驟參照相應的產品說明書。比較兩組患者治療后的不良反應發生情況，如惡心嘔吐、頭痛、頭暈、心悸、面色潮紅、乏力等。

1.4統計學方法

采用IBM SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布者轉換為正態分布后行統計學分析;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后癥狀的比較

治療前，兩組患者的胸痛、心律失常、胸悶、心力衰竭發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的胸痛、心律失常和胸悶發生率均低于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者治療后的心力衰竭發生率分別與本組治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）;聯合治療組患者治療后的胸痛、胸悶發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者治療后的心律失常、心力衰竭發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

2.2兩組患者治療后不良反應發生情況的比較

治療后，兩組患者均出現惡心嘔吐、頭痛、頭暈、心悸、面色潮紅、乏力等不良反應。對照組患者的不良反應總發生率為28.13%（18/64），聯合治療組為24.19%（15/62），兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表3）。

2.3兩組患者治療前后各項指標的比較

治療前，聯合治療組和對照組患者的各項指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患者治療后的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、尿酸分別與本組治療前比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的總膽固醇、三酰甘油、超敏C反應蛋白、白介素-1、白介素-6、內皮素-1、同型半胱氨酸、血小板聚集率均低于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者治療后的一氧化氮均高于本組治療前，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者治療后的高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、尿酸比較，差異無統計學意義（P>0.05）;聯合治療組患者治療后的總膽固醇、三酰甘油、超敏C反應蛋白、白介素-1、白介素-6、內皮素-1、同型半胱氨酸、血小板聚集率均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;聯合治療組患者治療后的一氧化氮高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表4）。

3討論

作為一種ATP敏感性的鉀通道開放劑，尼可地爾可通過活化環磷酸鳥苷，擴張冠脈，從而增加患者冠脈血流量，降低機體心臟負荷。同時，還可激活鈣泵，抑制鈣離子內流，增強血管對鉀離子的通透性，增加心臟血供。已有多項研究表明，尼可地爾在治療缺血性心臟病、心力衰竭患者方面效果較好[8-9]。張莉等[10]綜合探討了尼可地爾治療心力衰竭的效果，通過納入9項隨機對照研究進行分析，發現其可改善心力衰竭患者心臟功能及心肌重構，顯著提高患者左室射血分數、降低患者左室舒張末期容積和左室收縮末期容積、肺動脈楔壓及腦鈉肽水平。

CSFP是指CAG結果未見明顯異常但遠端灌注延遲的現象[11]。近幾年來，有關尼可地爾治療心血管疾病的研究也越來越多[12-15]。本研究探討了尼可地爾治療CSF的效果以探討其潛在的作用機制，結果提示，與常規治療相比，尼可地爾能較好地緩解患者的胸悶、胸痛，通過改變總膽固醇、三酰甘油、超敏C反應蛋白、白介素-1、白介素-6、同型半胱氨酸含量、血小板聚集率等，改善炎癥和內皮功能，與以往研究結果類似。如，李遠等[16]對CSF老年患者進行了研究，比較了不同治療方法對血液中內皮素-1和一氧化氮含量的影響，結果發現，尼可地爾能明顯減少內皮素-1的生成，升高一氧化氮的含量。郭文玉等[17]研究表明，與阿托伐他相比，尼可地爾能更有效降低CSF患者的微循環抵抗指數，改善冠脈微循環，同時減輕炎癥反應。除此之外，查貿孔等[18]研究探討了尼可地爾與其他藥物的聯合作用，結果發現，CSF患者聯合使用尼可地爾和復方丹參滴丸，可明顯減少胸痛發作次數和急性冠脈事件，改善心肌微循環灌注。解曉蕊等[19]研究表明，聯合使用尼可地爾和阿托伐他汀則可通過降低患者血漿超敏C反應蛋白、白介素-6、內皮素-1水平，升高血漿一氧化氮水平來改善血管內皮功能，抑制炎性反應。李銘揚等[20-21]研究表明，尼可地爾能增加H9c2細胞的活性，抑制細胞凋亡，穩定線粒體膜電位，上調ATP敏感性鉀通道蛋白，減少活性氧類的生成，下調Cleaved-caspase-3，進而減輕氧化應激損傷，維持內皮功能穩定。

綜上所述，尼可地爾能有效降低血脂、炎癥因子水平，改善患者血管內皮功能，具有一定的臨床應用價值。但本研究只探討了尼可地爾對CSF患者癥狀和炎癥狀態的影響，未來將積累更多的臨床資料，從而深入探討尼可地爾的作用機理。

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（收稿日期：2019-09-20? 本文編輯：任秀蘭）