基于系統統計分析的復方氨酚烷胺片溶出曲線相似性研究

楊國寧，畢天琛，蔡 偉，劉延娟

(菏澤市食品藥品檢驗檢測研究院，山東 菏澤 274000)

復方氨酚烷胺片為解熱鎮(zhèn)痛類復方制劑，由對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、咖啡因、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和適量輔料組成。該品種為感冒常用藥，擁有生產批號的企業(yè)達132家。本文照普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則，考察復方氨酚烷胺片[1]溶出情況，采用兩種分析方法比較企業(yè)產品差異，對產品質量進行評估。

1 儀器與方法

1.1 儀器

Agilent1260高效液相色譜儀(安捷倫)；XS-105電子天平(梅特勒)；pH-3S酸度計(上海雷磁儀器廠)；SYSTEM 850DL-12自動溶出儀(美國Logan)。

1.2 方法

1.2.1 液相方法

C18柱(Kromasil 4.6 mm×150 mm，5 μm)，以乙腈-磷酸鹽緩沖液(稱取磷酸二氫銨10 g，加水溶解并稀釋至1000 mL，加磷酸調節(jié)pH值至3.0)(20∶80)為流動相；檢測波長為220 nm，進樣量20 μL，流速1.0 mL/min。

1.2.2 溶出條件

照《中國藥典》2015年版四部[2]溶出度與釋放度測定法第一法，分別以pH值1.2(鹽酸介質)、pH值4.0(醋酸介質)和水900 mL為溶出介質，轉速100 r/min，在5、10、15、30、45 min分別取樣，濾過，作為供試品溶液。稱取對乙酰氨基酚適量，用溶出介質稀釋成每mL含0.25 mg的溶液，作為對照品溶液。

2 溶出曲線的比較

2.1 溶出曲線繪制

按上述溶出度試驗方法對15家生產企業(yè)的復方氨酚烷胺片在3種介質中進行溶出度試驗，并繪制溶出曲線。見圖1～3。從溶出曲線可以看出，一個企業(yè)產品在三種介質中的溶出曲線基本一致，但不同企業(yè)之間溶出狀況存在一定差異，尤其企業(yè)F差異顯著。

圖1 水介質中復方氨酚烷胺片溶出曲線

圖2 鹽酸介質中復方氨酚烷胺片溶出曲線

圖3 醋酸介質中復方氨酚烷胺片溶出曲線

2.2 相似因子(f2)計算

企業(yè)E是國內最早生產復方氨酚烷胺片的企業(yè)，且質量得到業(yè)界認同。選取E的產品作為參比制劑，采用相似因子(f2)法[3-5]，比較企業(yè)產品水介質中溶出相似性，見表1。若50≤f2<100，表示受試制劑與參比制劑溶出行為相似。企業(yè)C、H、I、K、N與企業(yè)E溶出行為相似。其余企業(yè)溶出行為與企業(yè)E存在差異，尤其是企業(yè)F差別較大。

表1 不同企業(yè)溶出相似因子(f2)計算結果

2.3 聚類分析

以15家企業(yè)對乙酰氨基酚5個時間點溶出量為變量，采用SPSS 19.0統計學軟件進行聚類分析，采用組間連接的聚類方法，分別以Euclidean距離、平方Euclidean距離、余弦、Pearson相關性和Chebychev距離為區(qū)間進行聚類分析，生成聚類樹狀圖。結果，采用余弦為區(qū)間的聚類分析結果與相對因子(f2)法結果一致，見圖4。當相對距離約為2時，將15家企業(yè)分為四類，其中C、E、H、I、K、N為一組；在相對距離為5時，將15家企業(yè)分為兩類，表明除企業(yè)F外，其他企業(yè)產品溶出行為差異不大；在相對距離為25時，依然分為兩類，提示企業(yè)F溶出行為異常。

圖4 聚類分析樹狀圖

3 結論

分別采用相似因子法和聚類分析法考察了15家企業(yè)復方氨酚烷胺片溶出曲線相似性，研究結論一致。聚類分析法量化、直觀的反映企業(yè)溶出差異，為無原研制劑參比的國產制劑的溶出曲線相似性考察提供了參考。