福辛普利聯合氯沙坦治療2型糖尿病腎病的效果觀察及對血管內皮功能的影響

馮 莉，楊 靜，郭年春，高艷山，張麗華

糖尿病腎病(diabetic nephropathy， DN)是糖尿病常見并發癥之一，具有慢性過程，起病隱匿，同時也是慢性腎病的重要病因之一，文獻報道DN約占終末期腎病的21%[1]。近年隨著人們生活水平的升高，2型糖尿病腎病(type 2 diabetic nephropathy, T2DN)發病率呈上升趨勢[2]。T2DN早期臨床表現不明顯，血壓升高是其病情進展的重要影響因素，因此控制血糖、血壓、改善腎功能是T2DN的常規治療方案。T2DN發展到后期，尿蛋白大量排泄導致腎功能損傷加速，極大威脅患者的生命安全，故及早治療十分重要[3-4]。近年研究發現,腎素血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)治療T2DN除可起到降壓作用外，還能有效保護腎功能、減輕全身氧化應激反應[5]。但有研究證明雖然應用ACEI可抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的合成，起到早期保護T2DN患者腎功能的作用，但是其不能抑制旁路AngⅡ的生成，而聯合血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers, ARB)后可從AngⅡ的生成和受體兩方面阻斷AngⅡ的作用，起到較單獨治療更好的效果[6]。福辛普利和氯沙坦分別為ACEI和ARB類的代表藥物。基于此，本研究觀察福辛普利聯合氯沙坦治療T2DN的效果及對血管內皮功能的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2018年12月我院收治的T2DN患者110例。納入標準：符合“中國成人糖尿病腎病臨床診斷專家共識”[7]中T2DN診斷標準；年齡40～75歲，性別不限；患者對本研究知情同意；對本研究使用藥物不過敏者；臨床資料完整。排除標準：伴腎病綜合征等其他腎臟疾病史者；伴心腦等器官嚴重功能不全者；近期嚴重急、慢性感染者；伴自身免疫性疾病者；有明確本研究藥物使用禁忌證者；臨床資料欠缺者。男71例(64.55%)，女39例(35.45%)；年齡40～75(59.72±6.98)歲；T2DN病程2～6(4.91±1.28)個月；糖尿病病程5～12(9.04±2.55)年；體重指數22～30(27.20±2.40)kg/m2；合并癥：高血壓病72例(65.45%)，高脂血癥29例(26.36%)；給予常規降糖治療后空腹血糖(FPG)為4.83～8.56(6.38±1.16)mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)為5.02～9.73(7.48±1.37)mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)為5.46%～8.11%(7.10±0.68)%。根據治療方法的不同分為觀察組和對照組，每組55例。2組性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

表1 2組T2DN患者臨床資料比較

1.2治療方法 對照組采取常規治療，包括降糖、調脂、控制飲食、合理運動等。在此基礎上給予福辛普利(浙江華海藥業股份有限公司生產，國藥準字H20064148，規格：10 mg)20 mg口服，1/d。觀察組在對照組治療基礎上加用氯沙坦[重慶科瑞制藥(集團)有限公司生產，國藥準字H20110040，規格：50 mg]100 mg口服，1/d。2組療程均為6個月。

1.3觀察指標及標準

1.3.1臨床療效：比較2組治療后臨床效果。顯效:臨床癥狀消失，24 h尿白蛋白排泄率(UAER)正常或下降>50%，HbA1c下降>30%或恢復正常;有效:臨床癥狀較治療前減輕，24 h UAER、HbA1c有所下降，但未及顯效標準;無效:臨床癥狀未改善或惡化，24 h UAER、HbA1c無變化或升高[6]。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.3.2腎功能指標：治療前、治療6個月后采集2組外周靜脈血5 ml，混勻后離心取上清，應用TBA-2000FR型全自動生化分析儀(日本東芝株式會社生產)采用免疫比濁法測定尿素(BUN)、血肌酐(SCr)水平；留取患者24 h尿液，應用TBA-2000FR型全自動生化分析儀(日本東芝株式會社生產)使用散射免疫比濁法檢測24 h UAER。

1.3.3血壓、血糖：治療前、治療6個月后采集2組空腹時及餐后外周靜脈血5 ml，采用葡萄糖氧化酶法測定FPG、2 h PG水平，采用乳膠免疫凝集法測定HbA1c水平。治療前、治療6個月后1 d使用電子血壓計(歐姆龍公司生產)測量2組早中晚收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，取平均值。

1.3.4血管內皮功能指標：治療前、治療6個月后采集2組外周靜脈血5 ml，混勻后離心取上清，應用MK3型全自動酶標儀(北京騰輝旭日科技發展有限公司生產)，使用酶聯免疫吸附法測定血管內皮生長因子(VEGF)水平，使用放射免疫法測定AngⅡ、內皮素-1(ET-1)水平。

1.3.5藥物不良反應：觀察2組治療期間藥物不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效 治療6個月后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組T2DN臨床療效比較[例(%)]

2.2腎功能指標 2組治療前BUN、SCr、24 h UAER水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療6個月后，2組BUN、SCr、24 h UAER均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組T2DN治療前后腎功能指標比較

2.3血壓、血糖水平 2組治療前FPG、2 h PG、HbA1c、SBP、DBP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療6個月后，2組SBP、DBP水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組FPG、2 h PG、HbA1c治療后比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組T2DN治療前后血壓、血糖水平比較

2.4血管內皮功能指標 2組治療前AngⅡ、VEGF、ET-1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療6個月后，2組AngⅡ、VEGF、ET-1均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組T2DN治療前后血管內皮功能指標比較

2.5藥物不良反應 觀察組治療過程中1例發生高鉀血癥，加用利尿劑治療后降至正常；1例出現干咳，但能堅持服藥未影響后續治療；未出現皮疹、頭痛、血管神經性水腫等不良反應。

3 討論

既往研究發現，腎素血管緊張素系統在T2DN發生發展中起重要作用，升高的AngⅡ可以改變腎小球內血流動力學，誘導腎小球內高壓及腎小管間質損傷，最終導致腎小球硬化和間質纖維化[8]。有研究證實,高血壓為T2DN的獨立危險因素，因此指出控制血壓為T2DN治療中的一項重要措施[9]。福辛普利是一種ACEI類藥物，主要藥理作用為抑制腎素血管緊張素轉化酶，降低AngⅡ，從而達到有效降血壓、穩定血壓的作用[10-11]。而氯沙坦是一種ARB類藥物，在肝臟代謝后其活性物質能與血管緊張素受體競爭性結合，產生拮抗AngⅡ的效果[12]。故福辛普利、氯沙坦聯合用藥能從產生途徑和起效途徑兩方面綜合拮抗AngⅡ，從而減少其使血管收縮的效應，降低血壓、降低尿白蛋白排泄率，起到腎功能保護的作用[13]。本研究結果顯示，治療6個月后觀察組總有效率高于對照組；2組治療6個月后BUN、SCr、24 h UAER均低于治療前，且觀察組低于對照組。提示福辛普利聯合氯沙坦能有效提高T2DN患者臨床療效，對保護患者腎功能起積極作用。本研究結果還顯示，治療6個月后2組SBP、DBP水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，但2組間治療前后FPG、2 h PG、HbA1c水平比較差異無統計學意義，提示福辛普利聯合氯沙坦治療對T2DN患者血糖的影響不大。

血管內皮損傷與高血壓、糖尿病發生發展的關系也十分密切，且在T2DN早期，腎小球血管內皮功能即出現異常，因此血管內皮損傷在T2DN的發生機制中也占有重要地位[14]。福辛普利作為ACEI類藥物，可抑制AngⅡ表達，調節AngⅡ介導的內皮功能紊亂[15]。有研究顯示，ARB類藥物——氯沙坦具有獨立的改善內皮功能的作用，但目前對于其作用機制的闡釋還不確切[16]。AngⅡ是一種作用強烈的血管收縮物質，可導致腎小球出球小動脈收縮,而造成腎小球囊內高跨膜壓、腎小球高濾過,引起腎小球基底膜損傷。AngⅡ亦是一種促生長因子,直接促使腎小球系膜細胞增生肥大,減少細胞外基質降解,刺激纖維細胞增生、膠原蛋白合成,因而導致腎小球損傷[17]。ET-1是一種作用較強的縮血管活性多肽，VEGF與血管內皮細胞增殖有直接關系，高血糖狀態下可誘導氧化應激反應導致血管內皮損傷、VEGF表達上調，進一步導致炎性反應參與T2DN的發生發展[18]。本研究結果顯示，治療6個月后，2組AngⅡ、VEGF、ET-1均低于治療前，且觀察組低于對照組。提示福辛普利、氯沙坦聯合用藥有利于改善患者血管內皮損傷，與黃遠航等[19]研究結論相似。在藥物安全性方面，觀察組治療過程中僅發生高鉀血癥、干咳各1例，未出現皮疹、頭痛、血管神經性水腫等不良反應，且給予對癥處理后未影響后續治療，提示治療安全性良好。今后我們將開展更大樣本量的多中心研究探討其他ACEI、ARB類藥物治療T2DN的效果，以更好地提升治療效果。

綜上所述，福辛普利聯合氯沙坦治療可有效提高T2DN治療效果，更好地控制血壓水平，改善患者腎功能和血管內皮功能，且治療安全性良好，值得推廣應用。