不同劑量鹽酸氨溴索治療嬰幼兒百日咳前瞻性多中心臨床研究

周曉華，楊奕校，林廣裕，林創興，蔡曉瑩，張丹桂，張旭東，連楚南，郭佳群，謝 鶴，陳敬賢

(1.汕頭大學醫學院第二附屬醫院兒科，廣東 汕頭 515041；2.汕尾市第二人民醫院兒科，廣東 汕尾 516600；3.汕頭大學醫學院第一附屬醫院兒科，廣東 汕頭 515041；4.潮州市人民醫院兒科，廣東 潮州 521000；5.潮州市中心醫院兒科，廣東 潮州 521000；6.廣州金域醫學檢驗中心，廣東 廣州 510330)

百日咳是由百日咳鮑特菌感染引起的一種傳染性極強的急性呼吸道傳染病[1]，主要通過呼吸道傳播，家庭內傳播尤其明顯。近20年來，許多國家百日咳的發病率出現回升，并有局部暴發的報道，在許多疫苗覆蓋率高的國家出現了“百日咳再現”[2-3]。然而現有的國內外百日咳指南及專家共識對改善急性期痙攣性咳嗽癥狀均未有有效治療方法[4]。鹽酸氨溴索注射液通過調節呼吸道漿液和黏液的分泌，使纖毛擺動頻率及強度增加，促進痰液排出[5]。因此常規應用于咳嗽的治療[6]。我們既往觀察發現常規劑量鹽酸氨溴索對百日咳痙攣性咳嗽的緩解不佳，而應用大劑量鹽酸氨溴索可獲得良好效果。本研究聯合5家醫院應用大劑量鹽酸氨溴索治療嬰幼兒百日咳的痙攣性咳嗽，進一步驗證大劑量鹽酸氨溴索治療嬰幼兒百日咳的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為開放性、前瞻性、非隨機的多中心臨床研究。研究協作單位：汕頭大學醫學院第二附屬醫院、汕尾市第二人民醫院、汕頭大學醫學院第一附屬醫院、潮州市人民醫院、潮州市中心醫院。本研究獲得各協作單位醫學倫理委員會審核批準，中國臨床試驗中心網站登記注冊號：ChiCTR1800019546，所有患兒家屬均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

選取2018年10月至2019年3月潮汕地區5家醫院的百日咳患兒作為研究對象。收集百日咳核酸PCR陽性確診且年齡＜1歲的百日咳患兒共64例，其中男40例，女24例；平均(5.28±4.96)月齡，所有患兒均取鼻咽拭子送至廣州金域醫學檢驗中心進行百日咳核酸PCR檢測。納入標準：(1)符合《中國兒童百日咳診斷及治療建議》[1]的診斷標準；(2)處于痙攣性咳嗽期；(3)且月齡＜12月，男女不限；(4)同意按照研究方案的要求配合用藥。排除標準：(1)病程為卡他期或恢復期；(2)嚴重呼吸衰竭，需機械通氣；(3)先天性心臟病；(4)中樞神經系統感染；(5)嚴重腎功能不全；(6)嚴重營養不良；(7)合并惡性腫瘤；(8)對研究藥品或其制劑成分過敏。

1.2 研究方法

根據患兒父母意愿分為對照組(26例)和觀察組(38例)。所有入組患兒均按《中國兒童百日咳診斷及治療建議》[1]予阿奇霉素(10 mg/kg，1次/d，口服3 d)抗感染及霧化、吸痰、拍背等對癥治療。對照組按照藥物說明書加用常規劑量鹽酸氨溴索(沐舒坦，上海勃林格殷格翰藥業有限公司生產，規格2 mL/15 mg)，7.5 mg，2次/d。觀察組參考藥物說明書中大劑量鹽酸氨溴索注射液30 mg/(kg·d)應用治療嬰兒急性呼吸窘迫綜合征，加用鹽酸氨溴索10 mg/kg，2次/d。鹽酸氨溴索均加入到葡萄糖注射液中，靜脈點滴使用2周。

1.3 觀察指標及療效判定標準

記錄患兒每日痙攣性咳嗽發作頻次及每次痙攣性咳嗽聲數、住院期間痙攣性咳嗽持續時間、住院時間、與藥物相關的不良反應等。治療前后進行血、尿常規和肝腎功能檢測。療效判定標準：有效，患兒每24 h痙攣性咳嗽發作頻次減少50%以上；無效，患兒每24 h痙攣性咳嗽發作頻次減少小于50%。總有效率=有效例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據處理分析。計量資料以±s表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數或百分率表示，組間比較使用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患兒一般資料比較

2組患兒的一般資料及治療前病情情況比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

2.2 2組患兒臨床療效比較

2組患兒在治療48 h、72 h、1周時，觀察組的治療有效率高于對照組，差異均有統計學意義(P值分別為0.045、0.035、0.033)，見表2，但2組患兒痙攣性咳嗽持續時間、住院時間及出院前總有效率差異均無統計學意義(均P＞0.05)，見表3。2組患兒均未出現反復呼吸暫停、低氧血癥、呼吸衰竭、肺不張、百日咳腦病等重癥百日咳表現。2組患兒出院2周內各有1例因咳嗽加重再次入院治療。

表1 2組患兒一般資料比較

表2 2組患兒痙攣性咳嗽治療有效率比較 [例(%)]

表3 2組患兒治療情況比較

2.3 不良反應情況

觀察組中有2例患兒出現輕度腹瀉，予調理胃腸道功能對癥處理后均好轉出院。治療前后2組患兒血、尿常規及肝腎功能檢測均未見異常。

3 討論

近年來由于無細胞疫苗功效逐漸減弱、百日咳傳播方式轉變、百日咳桿菌變異及對大環內酯類抗生素耐藥等，全球兒童百日咳發病率逐年升高[7-9]。Yeung等[10]估計2014年全球5歲以下兒童中有2 410萬例百日咳病例，其中160 700例因百日咳死亡。當前世界范圍的百日咳再現[11]已成為國際學術界關注的公共衛生事件。百日咳桿菌致病機制在于破壞呼吸道上皮細胞的柱狀纖毛，使呼吸道炎癥所產生的黏稠分泌物排除障礙，滯留的分泌物不斷刺激呼吸道末梢神經引起痙攣性咳嗽，直至分泌物排出為止[12]，當分泌物排出不凈，頻繁痙攣性咳嗽可導致不同程度的呼吸道阻塞，以至引起肺不張、肺氣腫、支氣管擴張劑感染等肺部相關并發癥[13-14]。然而現有的國內外的最新百日咳診治指南及專家共識所推薦的治療方法均指出，一線用藥大環內酯類抗生素如果非在卡他期使用，只是降低其傳染性，對緩解臨床癥狀的效果并不理想，對改善急性期痙攣性咳嗽的癥狀尚無其他有效的治療方法[1，4，15]。

鹽酸氨溴索作為一種新型的黏液溶解劑，通過對糖蛋白中的多糖纖維發揮顯著的裂解作用，有效作用于呼吸道分泌細胞，抑制酸性蛋白的合成，增加漿液分泌量，稀釋痰液，從而使痰液呈稀薄狀態，促進痰液的排出[16]。另外鹽酸氨溴索可促進呼吸道纖毛恢復正常功能，增強呼吸道自凈作用，有效降低黏液對患者呼吸道壁的黏附作用，促進患者痰液的咳出[17]。有研究表明大劑量鹽酸氨溴索可抑制中性粒細胞、巨噬細胞等炎癥細胞向肺組織內流和聚集，從而減輕肺部炎癥[18]。許多研究證實常規劑量的鹽酸氨溴索僅具有化痰排痰作用，但加大劑量使其血藥濃度達到一定的數值后，即發揮出特殊效能，從分子水平全面產生抗炎、抗氧化及促進肺表面活性物質生成并具有明顯的劑量依賴性[19]。另外其藥物說明書上有提到大劑量鹽酸氨溴索注射液30 mg/(kg·d)治療早產兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合征。付亞芳等[20]證實大劑量沐舒坦30 mg/(kg·d)聯合經鼻持續氣道正壓通氣治療小兒重癥肺炎療效顯著；李群等[21]證實機械通氣聯合大劑量鹽酸氨溴索注射液(300 mg)治療小兒急性肺損傷的療效確切。本課題組于近期研究發現常規劑量對百日咳痙攣性咳嗽的緩解不佳，而應用大劑量鹽酸氨溴索可獲得良好效果，因此開展不同劑量鹽酸氨溴索治療嬰幼兒百日咳，進一步驗證其有效性及安全性。本研究中的64例患兒均已進入痙咳期，考慮到百日咳患兒的痰液黏稠，不易排出，故通過應用大劑量鹽酸氨溴索，一方面稀釋患兒的痰液黏稠度，另一方面鹽酸氨溴索劑量上的增加促使纖毛擺動頻率及強度增加，有利于纖毛的功能發揮，運輸能力增強，痰液因而更易排出。本研究結果提示，觀察組應用大劑量鹽酸氨溴索治療后，治療48 h、72 h、1周時患兒痙攣性咳嗽較治療前好轉，其有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。但2組住院時間及痙攣性咳嗽持續時間差異均無統計學意義。可能因為百日咳自然病程需要經歷三個階段，使用大劑量鹽酸氨溴索患者的臨床癥狀顯著減少，但其受損氣道修復依舊需要較長時間，因此可能對總體治療時間無顯著影響，但對緩解患兒痙攣性咳嗽癥狀有明顯改善。

綜上所述，大劑量鹽酸氨溴索對嬰幼兒百日咳的痙攣性咳嗽有明顯的輔助治療作用，目前國內外暫無相關報告。本研究的局限性在于樣本量偏少，也未設立空白對照組，因此最后結論還有待于進一步擴大樣本量及增加空白對照組進一步驗證。