加味五虎追風散對腎虛血瘀型早期帕金森病中醫證候和生活質量的影響

黃少東，梁健芬，張興博，徐柳炎，蒙健林

（1.廣西中醫藥大學，廣西南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西南寧 530023）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種以中腦黑質多巴胺能神經元選擇性缺失、紋狀體多巴胺含量明顯減少及存活神經元胞內出現Lewy 小體為特征性病理變化的中樞神經系統退行性疾病。PD 的主要表現以靜止性震顫、肌強直、動作徐緩等運動癥狀為主，同時患者還可伴有認知功能下降、睡眠障礙、大便秘結等非運動癥狀，且隨著其病程的進展，這些癥狀逐步加重，嚴重影響患者的生活質量[1]，故臨床及時采取相應的干預措施對早期PD病情的延緩及患者遠期生活質量的改善具有重要的意義。目前，復方左旋多巴類藥物依然是西醫治療PD的首選，然而該治療不但不能延緩多巴胺能神經元的退化，長期大劑量的服用反而會加速黑質紋狀體多巴系統退變，加快疾病病程的進展[2]；另外還會導致左旋多巴衰竭綜合征，如劑末現象、“開—關”波動癥狀和異動癥等現象[3]。因此，尋找一種安全有效而又療效長遠的治療方法是目前腦病學界面臨的重要課題。本課題組采用加味五虎追風散治療腎虛血瘀型早期PD，觀察發現該方可以明顯改善患者的中醫證候，提高患者的生活質量，其證候療效明顯優于多巴絲肼片，并且療效持久和安全，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2016年8月～2019年1月在廣西中醫藥大學第一附屬醫院神經內科及老年病科門診和住院部就診的，中醫辨證為腎虛血瘀型的早期PD 患者，共80 例。按入院先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各40例。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照2016年中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組制定的《中國帕金森病診斷標準》[4]。（1）必要標準：運動遲緩合并有靜止性震顫和肌強直中的1項。（2）至少符合以下2條支持性標準：①多巴胺能藥物的治療具有確切且明顯的療效。在治療早期，患者的功能恢復到正常或接近正常水平。在缺少對早期療效確切記錄的情況下，明顯療效可分為以下2 種情況：a）隨著藥物劑量增加，癥狀顯著改善，或隨著藥物劑量下降，癥狀顯著加重，而癥狀輕微變化者則無參考意義。通過客觀評估[帕金森病綜合評分量表3.0 版（UPDRS-Ⅲ）評分改善＞30%]或主觀評價（由可信賴的病患或照料者提供的明顯變化的確切記錄）以上的變化。b）確切且明顯的開期或關期癥狀呈波動性，且需要在某種程度上包括可預測的劑末惡化。②存在左旋多巴制劑誘導的異動癥。③臨床體格檢查顯示存在肢體靜止性震顫（既往或本次檢查）。④存在嗅覺減退或喪失，或心臟間碘芐胍閃爍照相術表明心臟存在去交感神經支配。

1.2.2 中醫辨證標準 根據《中醫老年顫證診斷和療效評定標準》[5]中顫證肝腎不足型和血瘀動風型，以整體觀和辨證論治為原則，辨證為腎虛血瘀型。主癥：肢體顫振，肢體拘攣，動作遲緩；次癥：精神萎靡，健忘少寐，腰膝酸軟，刺痛、痛有定處，夜尿頻多，大便秘結；舌淡暗，苔薄白或紫暗少苔，脈沉細或沉細澀。

1.3納入標準①符合上述PD的診斷標準；②符合腎虛血瘀型的辨證標準；③年齡40～80 歲；④病程＜2 年；⑤改良Hoehn & Yahr 分級[6]為1～2 級；⑥所有病例均未使用過左旋多巴及其合成制劑；⑦對試驗前服用苯海索、金剛烷胺、多巴胺受體激動劑或單胺氧化酶-B 抑制劑等西藥者，均在停藥1周進行洗脫后納入試驗；⑧自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標準①不符合納入標準，或符合納入標準而未按規定治療，無法判斷療效，或資料不全等影響療效判定的患者；②各種繼發性帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征患者；③存在嚴重心、肺、腦、肝、腎和血液系統疾患，以及有惡性腫瘤和精神異常的患者；④既往有濫用藥物史或酗酒史的患者；⑤過敏體質或已知對本試驗相關中藥成分過敏的患者；⑥妊娠期或哺乳期婦女；⑦不愿意簽署知情同意書的患者。

1.5脫落標準①觀察過程中失訪的患者；②發生嚴重不良事件，不宜繼續服藥的患者；③自動退出研究的患者；④依從性差，不能按要求用藥的患者。符合上述情況之一者均視作脫落病例。

1.6治療方法

1.6.1 觀察組 給予中藥加味五虎追風散治療。藥物組成：大地棕根15 g、全蝎3 g、天麻12 g、僵蠶10 g、蟬蛻6 g、制南星6 g（以上藥物均為廣西中醫藥大學第一附屬醫院中藥房購于江蘇江陰天江藥業有限公司生產的新型濃縮顆粒劑，產品批號：1401018）。用法：每日1 劑，用200 mL 溫開水沖后分2次服用，每次100 mL，飯后50 min溫服。療程為3個月。

1.6.2 對照組 給予多巴絲肼片口服治療。用法：多巴絲肼片（商品名美多芭，由上海羅氏制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H10930198；規格：250 mg/片，含左旋多巴200 mg、鹽酸芐絲肼50 mg）口服，開始時每次62.5 mg，每日2 次，逐漸增至每次250 mg，每日3次。療程為3個月。

1.7觀察指標及療效評定標準

1.7.1 中醫證候積分 參照《中醫老年顫證診斷和療效評定標準》[5]及中醫診治顫證的相關文獻[7]，對腎虛血瘀型PD 的主癥及常見的次癥進行分析，包括肢體顫振、肢體拘痙、運動徐緩、精神萎靡、善忘性、失眠多夢、腰膝酸軟、刺痛及痛有定處、夜尿頻多、大便秘結等，并擬定其量化標準，制定腎虛血瘀型PD中醫證候積分量表，按照無癥狀和癥狀的輕、中、重度分別計0、1、2、3 分。觀察2 組患者治療前、治療后和療程結束3 個月后各項證候積分的變化情況。

1.7.2 帕金森病生活質量量表（PDQ-39）評分 采用PDQ-39評分評價患者的生活質量情況，分數越高，表示其生活質量受影響越大。觀察2組患者治療前、治療后和療程結束3 個月后PDQ-39評分的變化情況[8]。

1.7.3 療效評定標準 參照《中醫老年顫證診斷和療效評定標準》[5]及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]中的療效評定標準。采用尼莫地平法：證候積分變化率（療效指數）＝[（治療前積分－治療后積分）/治療前積分]×100%，根據積分變化率評價2組患者中醫證候療效。臨床痊愈：積分變化率≥90%；顯效：60%≤積分變化率＜90%；有效：30%≤積分變化率＜60%；無效：積分變化率＜30%。總有效率＝（臨床痊愈例數＋顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.7.4 安全性評價 分別于治療前后檢測2 組患者的血、尿、大便三大常規及肝腎功能指標。密切觀察和記錄可能出現的不良反應，并記錄是否需要調整治療方案。

1.8統計方法應用SPSS 22.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料用均數±標準差表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組帕金森病患者脫落情況及基線資料比較觀察期間，觀察組脫落2例，對照組脫落1例，最終完成試驗者77例，其中觀察組38例，對照組39例。觀察組38例患者中，男21例，女17例；年齡43～68歲，平均（55.0±10.0）歲；病程5～12個月，平均（8.32±2.97）個月。對照組39 例患者中，男24 例，女15 例；年齡42～70 歲，平均（56.0 ±12.0）歲；病程 6～13 個月，平均（8.69 ± 3.11）個月。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組帕金森病患者治療后及療程結束3個月后的中醫證候療效比較表1結果顯示：治療后及療程結束3 個月后，觀察組的總有效率分別為89.47%（34/38）和78.95%（30/38），對照組分別為30.77%（12/39）和17.95%（7/39），組間比較，觀察組的中醫證候療效均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組帕金森病患者治療后及療程結束3個月后的中醫證候療效比較Table 1 Comparison of efficacy on TCM syndrome in the PD patients of the two groups after treatment and 3 months after the course of treatment [n/例（p/%）]

2.3 2組帕金森病患者治療前后及療程結束3個月后的中醫證候積分比較表2和表3結果顯示：治療前，2 組患者的肢體顫振、肢體拘痙、運動遲緩、精神萎靡、善忘性、失眠多夢、腰膝酸軟、刺痛及痛有定處、夜尿頻多、大便秘結等證候積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的肢體顫振、肢體拘痙、運動遲緩、精神萎靡、善忘性、失眠多夢、腰膝酸軟、刺痛及痛有定處、夜尿頻多、大便秘結等證候積分均較治療前改善（P＜0.05），而對照組患者僅肢體顫振、肢體拘痙、運動遲緩積分較治療前改善（P＜0.05）；組間比較，觀察組在改善精神萎靡、善忘性、失眠多夢、腰膝酸軟、刺痛及痛有定處、夜尿頻多、大便秘結等證候積分方面優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。療程結束3個月后，觀察組患者的肢體顫振、肢體拘痙、運動徐緩、腰膝酸軟、刺痛及痛有定處、大便秘結等證候積分仍較治療前改善（P＜0.05），而對照組患者僅肢體拘痙積分較治療前改善（P＜0.05），且精神萎靡、失眠多夢、腰膝酸軟等證候積分較治療前惡化（P＜0.05）；組間比較，觀察組患者在改善肢體顫振、運動徐緩、精神萎靡、失眠多夢、腰膝酸軟、刺痛及痛有定處、大便秘結等證候積分方面優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組帕金森病患者治療前后及療程結束3個月后的中醫證候積分比較（1）Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the PD patients of the two groups before and after treatment and 3 months after the course of treatment（1）

表2 2組帕金森病患者治療前后及療程結束3個月后的中醫證候積分比較（1）Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the PD patients of the two groups before and after treatment and 3 months after the course of treatment（1）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組對照組善忘性1.74±0.57 1.25± 0.35①②1.69±0.63 1.73±0.65 1.77±0.46 1.81±0.54 N/例38 38 38 39 39 39觀察時間治療前治療后療程結束3個月后治療前治療后療程結束3個月后肢體顫振1.59±0.52 1.31±0.41①1.45± 0.47①②1.68±0.49 1.47±0.37①1.73±0.44肢體拘痙1.83±0.54 1.46±0.26①1.67±0.38①1.79±0.46 1.50±0.19①1.61±0.32①運動徐緩1.91±0.59 1.60±0.39①1.63± 0.35①②1.87±0.52 1.58±0.30①1.77±0.65精神萎靡1.70±0.61 1.21± 0.38①②1.73±0.56①1.68±0.70 1.72±0.50 1.97±0.82①

表3 2組帕金森病患者治療前后及療程結束3個月后的中醫證候積分比較（2）Table 3 Comparison of TCM syndrome scores in the PD patients of the two groups before and after treatment and 3 months after the course of treatment（2）

表3 2組帕金森病患者治療前后及療程結束3個月后的中醫證候積分比較（2）Table 3 Comparison of TCM syndrome scores in the PD patients of the two groups before and after treatment and 3 months after the course of treatment（2）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組對照組大便秘結1.94±0.53 1.35± 0.27①②1.66± 0.39①②1.93±0.56 1.95±0.43 1.92±0.61 N/例38 38 38 39 39 39觀察時間治療前治療后療程結束3個月后治療前治療后療程結束3個月后失眠多夢1.73±0.71 0.87± 0.58①②1.67±0.74①1.71±0.68 1.69±0.47 1.98±0.79①腰膝酸軟1.66±0.63 1.26± 0.27①②1.43± 0.42①②1.67±0.52 1.65±0.63 1.88±0.78①刺痛及痛有定處1.73±0.38 1.45± 0.27①②1.49± 0.31①②1.82±0.35 1.74±0.47 1.77±0.41夜尿頻多1.78±0.64 1.48± 0.55①②1.69±0.71 1.76±0.54 1.79±0.56 1.80±0.60

2.4 2組帕金森病患者治療前后及療程結束3個月后的PDQ-39評分比較表4 結果顯示：治療前，2 組患者的PDQ-39 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的PDQ-39評分均較治療前降低（P＜0.05）；組間比較，觀察組患者在降低PDQ-39評分方面優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。療程結束3 個月后，觀察組患者的PDQ-39 評分仍較治療前降低（P＜0.05），而對照組患者的PDQ-39評分又恢復至治療前水平（P＞0.05）；組間比較，觀察組患者在降低PDQ-39 評分方面優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組帕金森病患者治療前后及療程結束3個月后的PDQ-39評分比較Table 4 Comparison of PDQ-39 scores in the PD patients of the two groups before and after treatment and 3 months after the course of treatment

表4 2組帕金森病患者治療前后及療程結束3個月后的PDQ-39評分比較Table 4 Comparison of PDQ-39 scores in the PD patients of the two groups before and after treatment and 3 months after the course of treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

療程結束3個月11.72± 3.30①②18.59±5.10組別觀察組對照組N/例38 39治療前19.73±4.56 19.64±4.13治療后9.37± 3.17①②15.73±3.28①

2.5不良反應發生情況比較研究過程中，2 組患者的血、尿、便的三大常規及肝腎功能檢查均未見明顯異常。觀察組有2例患者服用中藥后出現腹脹、惡心，囑患者避免空腹服藥后癥狀消除；對照組有2例患者出現輕度頭暈，2例出現輕度反酸噯氣，1例雙手出現刺癢癥狀，但均未作處理癥狀自行消除，且均未影響繼續治療。2組患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

帕金森病（PD）是一種較常見的、病變累及甚為廣泛的慢性進行性神經變性疾病，其病變主要累及黑質—紋狀體多巴胺能系統，直接引起以運動功能障礙為主的臨床表現，還累及其他中樞部位的多巴胺能系統，引起一系列的PD 非運動癥狀[10]，且這些癥狀會隨著病程的進展而逐漸加重，給患者的身心帶來極大的困擾，并導致生活質量的明顯下降。隨著人口老齡化的加劇，PD 的發病率隨著年齡增長而逐漸升高，據統計，全球人群中PD 發病率為0.3%[11]，而在中國50 歲以上人群的PD發病率約1%，65歲以上人群的PD發病率已高達1.7%[12]，已成為我國中老年人致殘的主要原因。盡管早期PD癥狀并不嚴重，但盡早對其進行治療有助于延緩疾病進展，進而改善患者的遠期預后，提高患者的生活質量。遺憾的是，臨床治療PD的金標準復方左旋多巴制劑雖能在一定時間內改善PD運動障礙，但根本不能阻止疾病的自然進展；且此類制劑有胃腸道系統、中樞系統、心血管系統等不同程度的副作用，隨著用藥時間的延長和劑量的增加，其治療作用越來越小，毒副反應反而越來越大。同時，臨床抗PD西藥對改善PD 非運動癥狀幾乎無效，加之化學藥物不良反應較多，甚至還可能成為誘發或加重某些非運動癥狀的危險因素[13]。相反，中醫藥治療PD 具有獨特的優勢，如改善患者的運動與非運動癥狀，促進多巴胺能神經元功能恢復，延緩疾病的進展，減少西藥的用量及毒副作用，增強機體抗病能力等。中藥的多組分、多靶點、多途徑調節作用，符合PD的多因素、多途徑發病，以及癥狀的復雜性和進展性等特點的治療需求[14]。

根據PD 的臨床表現，可將其歸屬于中醫學“顫證”“痙病”等范疇。關于本病的病因病機，《素問·上古天真論》云：“丈夫五八腎氣衰，發墮齒槁”。《素問·逆調論》曰：“腎不生則髓不能滿。”《腎虛血瘀論》說：“久病則虛，久病則瘀，虛可致瘀，瘀可致虛”。PD多發于中老年人，緣于中年之后腎精自虧，加之色欲勞頓之消耗，導致腎臟虛損日漸加重。腎為先天之本，主藏精生髓，髓聚而為腦，腦為髓之海，腎精虛衰則腦髓失充，神機失養，筋脈肢體失主，而見頭搖肢顫、少寐健忘、腰膝酸軟；或腎精不足，肝血化生無源，虛風內動，筋脈隨風而動，而見肢體震顫抖動；同時，腎主氣化，腎虛日久則氣化功能下降，而易導致小便頻數、大便秘結；或氣機不利，血行不暢，以致瘀血內生，阻滯經脈，筋脈失養而易導致拘急強直、動作笨拙、刺痛、痛有定處。現代多數醫家認為，腎精髓空、瘀血阻絡為本病的關鍵病機[15-17]。PD 病位在腦，著于筋脈，其發病早期，病變以腎虛血瘀為主；中期在腎虛血瘀的基礎上，繼發痰濁、火熱等致病因素，加劇了患者本身虛實夾雜的病機狀態；晚期久病，陰陽皆損。有關PD患者中醫證候分布規律的研究表明，PD 早期以肝腎不足證和血瘀風動證為主[18-19]。而加味五虎追風散以補腎填精、活血熄風立法，長期臨床運用表明有良好的療效，故本研究選擇腎虛血瘀型早期PD 患者作為觀察對象，采用隨機對照試驗進行科學的觀察及統計學處理，以進一步證實加味五虎追風散的療效。方中以主產于廣西的壯藥大地棕根為君藥，重在補腎填精、生髓榮腦以治其本。所謂“活血必治痰，痰化血自行”，方中全蝎、僵蠶同為臣藥，全蝎功善活血，僵蠶善長化痰，二藥相配強化活血化瘀之效。“顫則風動，止則風熄”，方中天麻入肝經，長于平肝熄風，不論虛實，皆為要藥；蟬蛻既能疏散外風，又能平熄內風，而解痙止顫；制南星辛散苦泄，為善祛經絡風痰之圣藥，三藥兼為佐使藥。諸藥合用，共奏補腎生髓、活血熄風之功效，使腎虛得補，瘀血得化，內風得熄，則腦髓得充，筋脈得濡，顫證可除。

現代藥理學研究證實，大地棕根為仙茅屬植物大葉仙茅的根莖，其提取物具有抗氧化、清除自由基、抗炎以及提高耐缺氧能力等作用，同時還可增加海馬ER、Bc1-2的表達而使Bax表達受到抑制，從而抑制神經元凋亡，達到對海馬神經元的保護作用[20]。活血化瘀中藥全蝎活性成分可通過升高超氧化物歧化酶（SOD）活性，抑制腦內單胺氧化酶B 活性，降低脂質過氧化產物丙二醛（MDA）含量，其機制可能在于減輕PD大鼠中腦神經元線粒體超微結構異常和氧化應激損傷[21]。化痰熄風中藥僵蠶、蟬蛻提取物可以減輕興奮性氨基酸Glu的釋放及其在細胞間的堆積，降低興奮性神經毒對神經元的損傷，發揮抗驚厥與消除肌肉震顫作用[22]。另外，中藥天麻可通過上調Bax/Bcl-2 mRNA表達，降低凋亡蛋白酶caspase-3 激酶活性途徑，抑制PD 模型大鼠黑質多巴胺能神經元的凋亡[23]；天南星提取物可提高機體抗氧化酶的活性，促進自由基的清除，具有一定的抗氧化、抗疲勞作用[24]。

本研究結果發現，治療后及療程結束3個月后觀察組的臨床療效均明顯優于對照組，說明加味五虎追風散可改善患者癥狀，其作用明顯優于西藥多巴絲肼片，且療效持久。研究結果還發現，治療后觀察組各項中醫證候積分均較治療前明顯改善，而對照組僅肢體顫振、肢體拘攣、運動徐緩積分較治療前改善，且改善幅度均明顯低于觀察組；療程結束3個月后，觀察組的肢體顫振、肢體拘攣、運動徐緩、腰膝酸軟、刺痛及痛有定處、大便秘結等證候積分仍較治療前改善，而對照組僅肢體拘痙積分較治療前改善，且精神萎靡、失眠多夢、腰膝酸軟積分較治療前惡化，說明加味五虎追風散在改善PD患者的中醫證候方面明顯優于西藥多巴絲肼片。此外，治療后及療程結束3個月后，觀察組的PDQ-39評分均明顯低于對照組，說明加味五虎追風散在改善患者的生活質量方面亦明顯優于西藥多巴絲肼片。同時，研究過程中，患者的各項安全性指標均無明顯異常變化，說明本方安全無明顯不良反應。

綜上所述，加味五虎追風散能明顯改善腎虛血瘀型早期PD患者的中醫證候，提高患者生活質量，其療效明顯優于多巴絲肼片，且作用持久和安全性高，值得在臨床上推廣應用。