腫瘤相關性血小板減少癥致化療中止1例

朱曉波 崔也桐 聞凌

【摘要】中央型肺癌.鱗癌T3N3M0（Ⅲb期非小細胞肺癌）的化療方案是含鉑兩藥方案，其中吉西他濱+順鉑方案為優，該方案最大的缺點是骨髓抑制造成血小板減少。應對方法中血小板輸注法因臨床血源緊張而無法實施，常用的升血小板藥中以重組人血小板生成素為首選，但該藥的使用必須把握好時間節點。體會：使用吉西他濱+順鉑方案發生血小板減少癥（CIT）的，再次化療時，應于48 h之內開始皮下注射重組人血小板生成素;用其他方案化療出現CIT的，可在血小板最低值出現前5天開始使用。本文報告1例患者，因用藥時間不當導致化療中止的情況，旨在為業內同行提供參考。

【關鍵詞】肺癌;化療;血小板減少;重組人血小板生成素

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.13..02

1 病例報告

患者常某，男，61歲，于2013年5月確診為肺癌（右中央型鱗癌T3N3M0，第四軍醫大學確診），在院外多西他賽+順鉑化療1個周期后來我院。同年9月至2015年先后在我科住院化療8次，最后因血小板減少致咳血無法控制而被迫中止化療，報告如下。入院后于2013年9月13日繼續予多西他賽（120 mgd1.2）+順鉑（120 mg，d1.2）化療1個周期，療效判定為進展。2014年5月9日第3次改為予吉西他濱（1.6g d1.8）+順鉑（120 mgd1.2）化療，過程順利。2014年10月20日予第4次吉西他濱（1.6g d1.8）+順鉑（120 mgd1.2），化療術后第8天血小板下降，予每日皮下注射白介素-11治療10天，血小板恢復至86×109/L，其中血小板計數低于10×109/L持續4天。2015年3月17日、2015年6月1日以多西他賽（120 mgd1）+順鉑（120 mg d1.2）方案進行第5.6次化療，化療過程順利，但復查胸部影像療效判定為進展。2015年6月16日第7次化療：吉西他濱（1.6g d1）+順鉑（120 mgd1.2），化療術后第7日出現血小板下降未進行第8日吉西他濱化療。2015年7月22日入院復查胸部CT見右肺病灶較前明顯縮小，再予吉西他濱（1.2 g d1.8）+順鉑（120 mgd1.2）第8次化療。化療術后24小時皮下注射重組人血小板生成素15000 u，間隔2日，皮下注射重組人血小板生成素15000 u，共3次，血小板計數維持在100×109/L以上，化療方案順利進行。2015年12月3日予吉西他濱（1.2 g d1）+順鉑（120 mgd1.2）第9次化療，化療術第9天血小板開始下降，每日皮下注射重組人血小板生成素15000 u，持續12天，其中血小板計數低于10×109/L持續6天，患者出現咯血癥狀，臨床預約輸注血小板因血源緊張無果，被迫中止化療。

2 討 論

肺鱗癌的化療效果。化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，方案主要取決于組織學檢查。該患者確診為Ⅲb期非小細胞肺癌，該病診治指南推薦含鉑兩藥方案化療。大樣本研究顯示：吉西他濱聯合順鉑化療對于肺鱗癌的療效優于多西他賽聯合順鉑聯合化療。

化療造成骨髓抑制。腫瘤的化學治療針對的是癌細胞增殖周期的不同環節，抑制細胞DNA分裂增殖能力，從而起到對腫瘤的治療作用。化療藥物缺乏選擇性，在殺死腫瘤細胞的同時亦殺死不少正常骨髓細胞，因此，針對腫瘤的化療常導致正常骨髓血細胞前體活性下降出現骨髓抑制;病人在化療中隨著藥物在體內累積量的增加，其骨髓抑制也逐漸加重。多數抗癌藥物的骨髓抑制作用出現于用藥后1～3周，持續2～4周恢復。該例患者血小板減少均出現在化療術后1周左右，皮下注射重組人血小板生成素干預治療情況下，血小板恢復仍需10天左右，重新使用吉西他濱聯合順鉑化療后血小板減少癥再次出現，符合腫瘤相關性血小板減少癥的診斷標準[1]。

CIT是腫瘤化療藥物的常見骨髓毒性表現。由于化療藥物抑制骨髓巨核細胞分裂、分化和增殖，導致的血小板增生低下。末梢血中血小板水平低于100×109/L的表現，通常發生于化療后3至14天，最低點出現多在第14天，部分患者最低點發生于2第8天，或21天以后。CIT最主要的危害是增加出血風險，在臨床中，許多化療藥物和聯合方案都會出現不同程度的血小板減少。

吉西他濱與順鉑聯合治療致骨髓抑制血小板降低是最為常見的反應。吉西他濱是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要用于DNA合成期的腫瘤細胞，阻止G1期向S期的進展，有骨髓抑制作用。順鉑為金屬鉑類絡合物，屬周期非特異性抗腫瘤藥抗瘤譜廣與多種抗腫瘤藥物有協同作用，同樣具有骨髓抑制作用。吉西他濱與順鉑聯合治療致骨髓抑制血小板降低最為常見，該例患者多次化療出現Ⅳ度骨髓抑制，血小板計數低于10×109/L達CITⅣ級，因血小板減少持續時間較長，導致患者出現咯血。

化療藥物通過影響巨核細胞的生長和成熟導致血小板下降。化療藥物對巨核系祖細胞、巨核細胞前體細胞、未成熟巨核細胞的影響最大，在凋亡的過程中，巨核細胞及其前體的凋亡才是關鍵，因此，巨核細胞的凋亡是CIT的關鍵因素。細胞毒性藥物對骨髓干細胞、巨核前體細胞、未成熟巨核細胞、成熟巨核細胞均產生作用，引起這些細胞凋亡，導致體內血小板生成不足，從而導致循環血中血小板下降。

TPO是調節巨核細胞發育的主要調節因子。單個巨核細胞產生血小板的數量每立方毫米大約200～8000個，血小板壽命約7～14天，需要不斷補充。因此作為血細胞前體的干細胞必須快速分裂。血小板的生成受血液中的血小板生成素調節，TPO是調節巨核細胞發育的主要調節因子，參與巨核細胞發育的每一過程，主要促進巨核細胞和血小板數量增加，TPO可以防止巨核細胞進入凋亡程序，增加其數量，使成熟巨核細胞比例增加，連續注射重組TPO，初始4d內骨髓巨核細胞分葉增加，外周血小板未見增加，第5天外周血小板計數呈TPO劑量依賴性式上升[2]，第8-12天，血小板計數上升到平臺期。TPO劑量與平臺期血小板計數呈線性關系。血小板計數最可達到基線指的6倍。停藥后10天左右回到基線水平，未出現反跳現象。

重組人血小板生成素是CIT的治療的首選。CIT是臨床常見的化療藥物劑量限制性毒性反應，有可能導致降低化療藥物劑量或延遲化療時間，甚至終止化療，由此影響臨床療效和患者生存，并增加醫療費用。CIT的治療包括輸注血小板、給予血小板生長因子。血小板因血源緊張導致其臨床應用受限，目前常使用重組人白細胞介素、重組人血小板生成素、集落細胞刺激因子。重組人血小板生成素以升血小板為主，應用范圍廣，作用點位高，速度快效果好，是CIT的治療的首選。

臨床如使用人促血小板生成素預防CIT發生，必須把握好時間節點。對于采用吉西他濱+順鉑化療方案發生CIT的患者，再次采用吉西他濱+順鉑方案化療時，建議在吉西他濱注射后48小時內[3]開始皮下注射血小板生成素類藥物，此后隔日皮下注射1次;對采用其他方案化療的患者，如上一周期發生CITⅢ級以上者，可在血小板最低值出現前5天即開始注射促血小板生成素類藥物，有望血小板計數在血小板生成素注射后第5日出現TPO劑量依賴性式上升，避免或減輕CIT的出現，減少大出血風險、減少患者急診輸注血小板的需求。

參考文獻

[1] 腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識[J].中華腫瘤雜志，2014，（36）11：876-878.

[2] 林果為.歐陽仁榮.現代臨床血液病學，復旦大學出版社，2013.8，1356-1357.