索拉菲尼聯合肝動脈灌注對肝癌患者血清VEGF、TR及血糖水平、胰島素抵抗的影響

衷銳　謝建立　馮麗娟　姚娟麗　駱曉敏

【摘要】 目的：探討索拉菲尼聯合肝動脈灌注對肝癌患者血清VEGF、TR及血糖水平、胰島素抵抗的影響。方法：選擇2018年2月-2019年2月廣東省佛山市高明區人民醫院腫瘤科肝癌疾病60例作為對象，隨機數字法分為聯合治療組、單純肝動脈化療組和單純索拉非尼組，每組各20例。單純肝動脈化療組采用肝動脈灌注化療治療，單純索拉非尼組采用口服索拉非尼治療，聯合治療組采用索拉非尼聯合肝動脈灌注治療，治療后1個月對患者效果進行評估，比較三組近期療效、血清VEGF、TR水平、血糖水平、胰島素抵抗及毒副反應發生情況。結果：單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組治療后1個月VEGF、TR水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;聯合治療組治療后1個月血清VEGF、TR低于單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組（P<0.05）。治療前后比較，聯合治療組血糖控制均更穩定（HbA1c、FBG水平），低血糖發生率降低。聯合治療組胰島素抵抗與單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組比較，有明顯改善（P<0.05）。三組治療過程中腹瀉、發熱、肝區疼痛、低血糖發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：將索拉菲尼聯合肝動脈灌注用于肝癌患者中改善聯合治療組水平，未增加毒副反應發生率，值得推廣應用。

【關鍵詞】 索拉菲尼 肝動脈灌注 肝癌患者 血糖水平 胰島素抵抗

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Sorafenib combined with hepatic artery perfusion on serum VEGF， TR， blood glucose and insulin resistance in patients with liver cancer. Method： Sixty patients with hepatocellular carcinoma of the Department of Oncology， Gaoming District Peoples Hospital， Foshan City， Guangdong Province， from February 2018 to February 2019 were selected as subjects. According the randomized digital method， they were divided into the combined treatment group， the simple hepatic arterial chemotherapy group and the simple Sorafenib group， 20 cases in each group. Hepatic arterial infusion chemotherapy was used in the hepatic arterial chemotherapy group， Sorafenib was given in the Sorafenib group alone， the combined treatment group was given Sorafenib combined with hepatic arterial infusion. The patients effect was evaluated after treatment 1 month. The short-term efficacy， serum VEGF， TR levels and incidence of toxic side effects were compared between the three groups. Result： There was no significant difference in VEGF and TR levels between the hepatic arterial chemotherapy group and the Sorafenib group （P>0.05）. The serum VEGF and TR levels in combined treatment group were lower than those the simple hepatic arterial chemotherapy group and the simple Sorafenib group at 1 month after treatment. The blood glucose control in the combined treatment group was more stable （HbA1c， FBG） and the incidence of hypoglycemia was lower （P<0.05）. Compared with the simple hepatic arterial chemotherapy group and the simple sorafenib group， the insulin resistance in the combined treatment group was significantly improved （P<0.05）. There were no statistically significant differences in the incidence of diarrhea， fever， liver pain and hypoglycemia among the three groups （P>0.05）. Conclusion： The combination of Sorafenib and hepatic artery infusion in patients with liver cancer improves the level of combination therapy， and does not increase the incidence of toxic and side effects. It is worthy of popularization and application.

[Key words] Sorafenib Hepatic artery perfusion Liver cancer patients Blood glucose levels Insulin resistance

First-authors address： Beijiao Hospital， Shunde District， Foshan City， Foshan 528311， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.16.003

肝動脈灌注是目前較為常見的治療肝癌的手段，而該種治療方式雖能達到治療效果，但是見效較慢[1-2]。索拉菲尼的聯合使用治療，有力加強了整體的治療效果，幫助患者加快了康復速度[3]。因此，本研究以肝癌患者作為對象，探討索拉菲尼聯合肝動脈灌注對肝癌患者血清VEGF、TR及血糖水平，胰島素抵抗的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月-2019年2月廣東省佛山市高明區人民醫院腫瘤科肝癌疾病60例作為對象，按照隨機數字法分為聯合治療組、單純肝動脈化療組和單純索拉非尼組，每組各20例。納入標準：（1）均符合《原發性肝癌診療規范（2011版）》中原發性肝癌診斷標準[4];（2）肝功能Child-Pugh分級為A～B級，巴薩羅那分期為C期;（3）預期生存周期12周，ECOG評分0～2分。排除標準：（1）外周血WBC<3×109/L，PLT<60×109/L[5];（2）肝功能嚴重障礙、凝血功能嚴重障礙，而且無法糾正;（3）碘過敏或伴有嚴重高血壓、心臟病及糖尿病位得到控制者;（4）合并嚴重腹水、食管胃底重度靜脈曲張等不適宜進行TACE治療者;（5）合并多個器官衰竭、惡病質者。該研究已經醫院倫理學委員會批準，患者知情同意。

1.2 方法 單純肝動脈化療組采用肝動脈灌注化療治療，灌注5-FU（生產廠家：廣東九明制藥有限公司，批準文號：國藥準字H44020839，規格：0.125 g/5 mL）400 mg/m2、亞葉酸鈣（生產廠家：吉林華康藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20010233，規格：100 mg*5支）400 mg/m2，于術后第1天開始連續入5-FU 46 h，3 000 mg/m2。單純索拉非尼組采用口服索拉非尼治療（商品名：多吉美，生產廠家：BayerPharmaAG，批準文號：國字準號H20160201，規格：200 mg/片）口服，400 mg/d。聯合治療組采用索拉非尼聯合肝動脈灌注治療，在索拉非尼400 mg/d的基礎上經導管灌注5-FU 400 mg/m2、亞葉酸鈣400 mg/m2，于術后第1天開始連續灌注5-FU 46 h，3 000 mg/m2，1個月治療后對患者效果進行評估。

1.3 觀察指標 （1）三組治療前、治療后1個月抽取外周血約5 mL后，將其放在溫度為4 ℃的環境下保存24 h，然后使用1 000 r/min離心約20 min后選取上清在零下8 ℃的環境內置于EP中進行保存，最后使用酶聯免疫吸附法檢測患者的血清VEGF、TR水平[6-7]。（2）治療前、治療后1個月空腹狀態下抽取靜脈血5 mL進行血糖監測，觀察并記錄三組患者的PPBG、HbA1c、FBG水平[8]。（3）比較三組患者的胰島素抵抗情況。要求空腹狀態下測量患者血糖值（FPG）與胰島素濃度（FINS），然后計算患者的胰島素抵抗指標，在計算患者的胰島素抵抗時主要的公式為：IR=（FINS×FPG）/22.5[7]。（4）毒副反應。記錄三組治療過程中腹瀉、發熱、肝區疼痛、低血糖發生率[9]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件進行處理，計量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較 單純索拉非尼組男12例，女8例;年齡43～65歲，平均（54.13±4.15）歲;腫瘤直徑2～15 cm，平均（8.57±1.04）cm;病灶部位：左側肝4例，右側肝臟16例。單純肝動脈化療組男14例，女6例;年齡42～67歲，平均（55.07±4.32）歲;腫瘤直徑2～14 cm，平均（8.62±1.08）cm;病灶部位：左側肝3例，右側肝臟17例。聯合治療組男11例，女9例;年齡41～67歲，平均（55.31±4.53）歲;腫瘤直徑2～14 cm，平均（8.61±1.09）cm;病灶部位：左側肝5例，右側肝臟15例。三組基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組治療前后血清VEGF、TR情況比較 治療前，三組血清VEGF、TR水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組治療后1個月VEGF、TR水平與治療前比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;聯合治療組治療后1個月血清VEGF、TR低于單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組（P<0.05）。見表1。

2.3 三組治療前后血糖水平比較 治療前，三組血糖水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組治療后1個月血糖水平及胰島素抵抗均低于治療前（P<0.05）;聯合治療組治療后1個月PPBG及HbA1c、FBG水平、胰島素抵抗，均低于單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組（P<0.05）。見表2。

2.4 三組患者治療后不良反應發生情況比較 三組治療過程中腹瀉、發熱、肝區疼痛、低血糖發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

相關資料顯示，近些年我國肝癌患者的數量在逐步增加，并且我國的肝癌發病情況較為嚴重，致死率同時也較高[10]。該疾病得不到及時有效的治療，不僅會為患者帶來心理上的負擔，同時也嚴重危害患者的心理健康。目前對于該類患者最為常用的治療方式是肝動脈灌注治療方法。但是僅依靠肝動脈灌進行治療，患者的康復速度較慢，這在無形之中加強了患者的經濟壓力[11-12]。索拉菲尼是一種新型治療肝癌的藥物，近些年也得到了較為廣泛的應用[13]，而二者的聯合使用也使治療效果得到了更好的完善。本研究中，聯合治療組治療后1個月血清VEGF、TR水平均低于單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組（P<0.05），由此可見，與常規的僅依靠肝動脈灌注治療的方式相比，索拉菲尼的聯合使用，讓患者在治療后的血清指數更加接近于正常人的范圍，這表明患者的身體狀況得到了一定的恢復[14-15]。

對于原發性肝癌患者血糖變化缺乏規律性，既可升高、正常，亦可降低。數據調查結果表明：肝癌患者中15%患者同時伴有糖尿病，部分患者為肝源性糖尿病。但是，臨床上原發性肝癌患者低血糖原因相對較多，包括：營養狀況下降、肝細胞分泌胰島素或胰島素樣物質引起血糖下降、進食減少、瘤體壓迫腹膜未知感受器阻止交感神經對于肝臟的興奮，難以激活糖原及有效的緩沖血糖水平。本研究中，治療前后比較，聯合治療組血糖控制更穩定（HbA1c、FBG水平），低血糖發生率降低。聯合治療組胰島素抵抗與單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組比較，有明顯改善（P<0.05）。由此可見，使用索拉菲尼聯合肝動脈灌注對肝癌患者進行治療，患者的血糖水平控制得更加平穩，降低了低血糖的發生率，同時改善了胰島素抵抗。

索拉菲尼是一種德國研制的藥物，能夠有效抑制腫瘤的生長，而對于肝癌患者來說，該藥物可以抑制VEGF受體的增加，降低癌細胞生長速度，治療效果較好[16-17]。對于肝癌患者來說，在傳統的肝動脈灌注治療基礎上聯合使用索拉菲尼藥物，其胰島素抵抗水平降低，這在一定程度上也減少了不良癥狀的產生[18-19]。本研究中，三組治療過程中腹瀉、發熱、肝區疼痛、低血糖發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。這說明索拉菲尼聯合肝動脈灌注的治療方式，達到了優勢互補的效果，這對降低不良癥狀的產生起著積極的影響作用[20]。

綜上所述，將索拉菲尼聯合肝動脈灌注用于肝癌患者中改善聯合治療組水平，未增加毒副反應發生率，值得推廣應用。

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（收稿日期：2019-11-13） （本文編輯：周亞杰）