天然藥物相關肝損傷毒理學研究進展

張俊立，扈曉宇

(1.南充市中心醫院，四川 南充 637000；2.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都 610072)

天然藥物相關肝損傷(Herb-induced liver injury，HILI)是指天然藥物及其相關制劑引發的肝損傷，其診斷可參考美國胃腸病學院(American college of gastroenterology，ACG)推薦的藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury，DILI)診斷模式[1]，或參考中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組推薦的Roussel Uclaf因果關系評估法(the Roussel Uclaf assessment method，RUCAM)[2]。在此基礎上，排除西藥、天然藥物混偽品及有害物質污染對天然藥物相關肝損傷的誤診，鑒定出天然藥物基原，檢測出天然藥物的體內特征代謝物及特異性生物標志物，天然藥物相關肝損傷的診斷方可成立[3]。其治療包括停藥、保肝藥物及糖皮質激素等[2]，進展至肝衰竭或肝功能失代償可考慮人工肝支持，必要時行肝移植治療。

近年來，隨著人們對天然藥物安全性的重視，天然藥物相關肝損傷報道呈逐年增多趨勢[1]，但目前世界范圍內仍缺乏天然藥物相關肝損傷總體發病率的流行病學數據[4]，只有統計天然藥物在所有導致肝損傷藥物中所占的構成比的相關報道，多數認為藥物性肝損傷中約15%～30%的病例由天然藥物所致[5-6]。現將目前研究較多的綜述如下。

1 含生物堿類肝毒性成分的天然藥物

生物堿是一類含氮有機化合物，普遍存在于各科植物中，具有很強的生理活性。部分生物堿如麻黃堿、苦參堿、秋水仙堿、肝毒性吡咯里西啶生物堿(hepatotoxicity pyrrolozidine alkaloids，HPAs)等具有典型的肝毒性，含上述成分的麻黃、山豆根、秋水仙、歐洲千里光、菊三七等均可致肝損傷。

1.1 麻黃

麻黃為麻黃科植物草麻黃(EphedrasinicaStapf.)、木賊麻黃(E.equisetinaBge.)或中麻黃(E.intermediaSchrenket C.A.Mey)的草質莖。有研究[7]報道，4例患者因服用麻黃發生急性肝炎，其中1名63歲女性發生暴發性肝功能衰竭，及時行肝移植手術獲救，肉眼觀察該病人切除的肝臟呈顯著萎縮，切面只有很小的再生結節，鏡下可見廣泛的肝小葉中央壞死，匯管區周圍可見膽小管增生和炎癥。究其機制在于[8]：①其活性成分麻黃堿誘導體內產生過多氧自由基在短時間內無法及時被清除，引起脂質過氧化；②攝入麻黃堿引起胃蠕動減慢，胃排空延緩，蛋白攝入量下降，致使血漿膠體滲透壓降低，破壞組織液體生成平衡，損傷肝臟組織結構。

1.2 山豆根

1.3 秋水仙

秋水仙(ColchicumautumnaleL.)為百合科秋水仙屬植物。秋水仙堿是其主要活性成分及毒性成分，而肝臟是秋水仙堿的主要代謝部位和毒性靶器官[14]。秋水仙堿可誘導大鼠膽固醇7-α羥化酶(CYP7A1)表達上調，肝臟多藥耐藥蛋白Ⅱ(MRP2)和膽鹽輸出泵(BSEP)表達下調；膽固醇7-α羥化酶是膽汁酸合成代謝經典途徑的限速酶，催化膽固醇在肝臟分解為膽汁酸；多藥耐藥蛋白Ⅱ和膽鹽輸出泵是肝細胞中膽汁酸的主要轉運蛋白；膽固醇7-α羥化酶過表達致膽酸合成增加，多藥耐藥蛋白Ⅱ和膽鹽輸出泵表達下調造成了膽汁淤積，大量的膽酸可對肝細胞產生毒性[14]。此外，秋水仙堿是微管蛋白抑制劑，可改變細胞微管的狀態，使微管解聚或停止組裝[15]，從而干擾細胞膜系統的穩定性，使肝細胞線粒體腫脹及肝細胞內的酶漏出，產生細胞毒作用[16]。

1.4 歐洲千里光

歐洲千里光(SeneciovulgarisL.)為菊科植物千里光屬植物。英國首先報道了歐洲千里光的吡咯里西啶生物堿對肝臟有毒性，其中具有1，2-不飽和雙鍵的千里光次堿(Necine)結構部分的吡咯里西啶生物堿對人或動物具有強烈的肝毒性，而1，2-飽和或開環雙酯及單酯型的吡咯里西啶生物堿毒性較低或無明顯毒性[17]。不飽和吡咯里西啶生物堿可以透過胎盤組織，同時還可以經過乳汁分泌，孕婦服用含有不飽和吡咯里西啶生物堿化合物千里光寧(senecionine)的藥茶可使新生兒出現黃疸、肝腫大和腹部腫脹，因肝小靜脈閉塞病(Hepatic veno-occlusive disease，HVOD)而死亡[18]，其機制在于吡咯里西啶生物堿在細胞色素P450(CYP)的作用下，可轉化為不穩定吡咯代謝物，損傷血管內皮細胞和肝細胞[19]。吡咯代謝物具有很強的親電子能力，可與DNA、RNA和蛋白質等發生烷基化作用形成結合吡咯或與DNA交聯，還能與嘌呤和嘧啶堿基以及核苷形成加合物，或與細胞骨架actin加合，誘發細胞的凋亡或死亡，最終導致不可逆的細胞損傷[20]。

1.5 菊三七

菊三七為菊科菊三七屬植物菊葉三七(Gynurasegetum(Lour.)Merr.)的根及全株。1980年，候景貴等[21]首次報道服用菊三七可致肝小靜脈閉塞病(HVOD)。菊三七致肝小靜脈閉塞病的機制至今尚不明確，多認為與其所含的千里光堿、菊三七堿甲、菊三七堿乙等吡咯里西啶生物堿有關[22]。宋宇等[23]通過菊三七水煎劑灌胃成功建立肝小靜脈閉塞病大鼠模型，且劑量和大鼠性別與造模成功率直接相關。目前研究認為，肝小葉第Ⅲ帶的竇狀隙內皮細胞(Sinus endothelial cell，SEC)中還原型谷胱甘肽(Glutathione，GSH)缺乏是其損傷的重要機制[24]。

2 含苷類肝毒性成分的天然藥物

苷類由糖和非糖部分組成，其非糖部分稱為苷元，根據苷元結構的不同可分為皂苷、黃酮苷、強心苷、氰苷等，含有皂苷的黃藥子是目前公認的肝毒性天然藥物，含苷類成分可致肝損傷的天然藥物還有柴胡、蒼耳子、梔子等。

2.1 黃藥子

黃藥子為薯蕷科薯蕷屬植物黃獨(dioscoreabulbiferaL.)的塊莖。長期大量服用黃藥子及其相關制劑可致肝損傷，甚至死亡[25-26]。黃藥子的肝毒性成分目前尚不明確，過去一般認為是薯蕷皂苷元和薯蕷毒皂元，近幾年研究發現，黃藥子萜A、B、C也有一定的肝毒性[27]。王加志等[28]依次用氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取75%乙醇黃藥子提取物，發現氯仿部位肝毒性作用最強，乙酸乙酯部位次之，并分析黃藥子氯仿及乙酸乙酯萃取物多為呋喃去甲基二萜類弱極性化合物，其脂溶性強，易透過細胞膜進入細胞內而引起線粒體呼吸鏈產生過多自由基，造成細胞生物膜氧化損傷進而導致肝損傷。

2.2 柴胡

柴胡為傘形科植物柴胡(BupleurumchinenseDC.)或狹葉柴胡(BupleurumscorzonerifoliumWilld.)的干燥根。柴胡皂苷類及揮發油是其主要毒性成分[29]，兩者皆可致大鼠肝組織超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性降低，丙二醛(MDA)含量增加，引起氧化系統與抗氧化系統失衡，誘導肝細胞脂質過氧化而致肝損傷[30-31]。

2.3 蒼耳子

蒼耳子為菊科植物蒼耳(XanthiumsibiricumPatr.)干燥成熟帶總苞的果實。國內外學者通過對蒼耳子的毒性研究，初步確立了其毒性成分主要為羧基蒼術苷和蒼術苷，但也有學者認為可能是毒蛋白[32]。劉樹民等[33]研究顯示給藥組丙二醛(MDA)含量均高于對照組，說明蒼耳子對肝臟具有脂質過氧化作用。進一步研究發現[34]，大劑量服用蒼耳子可影響肝組織DNA的合成，其原因可能是藥物影響核酸內切酶、聚合酶的活性，干擾復制的精確性，從而引發肝細胞DNA突變。

2.4 梔子

梔子為茜草科植物梔子(rdeniajasminoidesEllis)的干燥成熟果實。楊洪軍等[35]通過急性毒性試驗發現，連續3天采用梔子不同組分灌胃大鼠，高劑量組(3.08 g/kg水提物、1.62 g/kg醇提物、0.28 g/kg梔子苷)中，大鼠肝臟指數增大，血清中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)活性明顯升高，總膽紅素(TBIL)含量增加，病理觀察可見明顯的肝細胞腫脹、壞死，大量炎癥細胞浸潤等形態改變，并據此推測梔子苷是梔子的主要肝毒性成分。研究[36]表明，大劑量梔子苷不僅抑制肝組織中微粒體細胞色素CYP3A2活性，使毒性成分代謝減慢、蓄積，還可破壞氧化系統與抗氧化系統平衡，誘導肝細胞脂質過氧化。

3 含萜類肝毒性成分的天然藥物

萜類化合物是分子式為異戊二烯單位的倍數的烴類及其含氧衍生物，其通式為(C5H8)n。不少含萜類化合物的天然藥物具有明顯的肝毒性，如雷公藤、川楝子、艾葉等。

3.1 雷公藤

雷公藤為衛予科植物雷公藤(TriptergiumWilfordiiHook.F.)的根、根的木質部或全草。雷公藤引起肝損傷的臨床表現類似于急性病毒性肝炎，可致乏力、納差、惡心、嘔吐、鞏膜黃染、肝臟腫大等[37]。其所含的生物堿、二萜類、三萜類及苷類成分均有一定的毒性，而目前致肝損傷的物質基礎研究主要集中于雷公藤甲素(二萜類內酯醇，triptolide，TP)上[38]。Mei等[39]將雷公藤甲素經通過口服給予大鼠，發現其丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)明顯升高，成功建立肝毒性模型。雷公藤甲素引起肝損傷的機制復雜，主要包括[40]：①誘導細胞凋亡；②誘導氧化應激；③細胞色素P450(CYP)代謝異常；④免疫損傷；⑤腫瘤壞死因子(TNF)及一氧化氮(NO)大量釋放；⑥誘導一氧化氮合酶(NOS)過表達。

3.2 川楝子

川楝子為楝科植物川楝樹(MeliatoosendanSieb.et Zucc.)的成熟果實。其主要毒性成分為呋喃三萜類化合物川楝素，川楝素可引起線粒體膜電位降低，向細胞質內釋放細胞色素，從而激活天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶，最終導致肝細胞死亡[41]。同時，川楝素易蓄積體內，且蓄積在肝臟的含量比其他組織中的含量高，肝臟的病理形態變化也比其他組織器官明顯[42]。

3.3 艾葉

艾葉為菊科植物艾(ArtemisiaargyiLevl.et Vent.)的葉，含有揮發油、黃酮類、三萜類及鞣質等化學成分[43]。艾葉不同組分的急性毒性強度為[44]：揮發油>水提組分>醇提組分>全組分。艾葉水提組分和揮發油組分均可引起急性肝損傷，且呈一定的“量-時-毒”關系[45]。艾葉水提、揮發油組分導致的長期毒性也主要表現為肝損傷，尤其以揮發油的損傷最大，且部分病變是不可逆的[46]。研究[47]表明，艾葉水提組分和揮發油組分均可致血和肝組織中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性下降，谷胱甘肽(GSH)含量下降，丙二醛(MDA)含量增加，一氧化氮合酶(NOS)活性升高，一氧化氮(NO)含量增加，引起機體氧化應激后誘導脂質過氧化而致肝損傷。

3.4 薄荷

薄荷為唇形科植物薄荷(MenthahaplocalyxBriq.)的干燥地上部分。薄荷中含有揮發油，油中主要成分薄荷醇(單環單萜類)是薄荷的主要活性成分及毒性成分，薄荷揮發油或水提組分均可造成急性肝損傷，并呈一定的“量-時-毒”關系[48]。Vo LT等[49]報道，0.5 μL/mL薄荷油可致離體培養的人肝細胞死亡。Ilene B.等[50]回顧既往文獻中18例薄荷油中毒病例，在3例死亡病例中，1例發生廣泛性肝中心小葉壞死，1例發生輕微肝小葉細胞濁腫。研究[51]發現，薄荷油可誘發脂質過氧化，損害細胞膜，抑制Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶，造成細胞內外離子梯度紊亂，引起肝細胞壞死。此外，多種炎性介質也參與了肝損傷過程[52]。

3.5 石蠶

石蠶(Teucriumchamaedrys.)為石蠶屬植物，其所含的新赪桐烷二萜類化合物石蠶苷A和呋喃二萜類化合物均可致肝損傷。1992年Castot A等[53]報道了26例石蠶引起的肝損傷，這些病例多發生于用藥后2個月內，實驗室檢查示膽紅素和轉氨酶水平升高，肝活檢呈慢性肝炎、肝纖維化，甚至肝硬化的病理改變，部分患者發展為暴發性肝炎需行肝移植手術治療。研究[54]顯示，細胞色素P450(CYP)誘導劑可增強石蠶苷A的肝毒性，而細胞色素P450(CYP)抑制劑可減弱石蠶苷A的肝毒性，由此推斷石蠶苷A通過細胞色素P450(CYP)的生物轉化作用引起肝損傷；石蠶的呋喃二萜類化合物則通過CYP3A4代謝而產生親電子代謝產物，消耗細胞內巰基(-SH)，增加細胞內Ca2+濃度，激活Ca2+依賴性谷氨酰轉肽酶和核酸內切酶，導致肝細胞凋亡。此外，在部分病例血清中發現抗微粒體環氧化物水解酶抗體，提示存在免疫反應誘發肝損傷的可能性[55]。

4 含蒽醌衍生物類肝毒性成分的天然藥物

蒽醌衍生物具有相同的母核，因此表現出一些相同的藥理活性。含蒽醌衍生物的何首烏、大黃、番瀉葉均可引起肝損傷。

4.1 何首烏

何首烏為蓼科植物何首烏(PolygonummultiflorumThunb.)的根。何首烏中含有蒽醌衍生物，其中主要成分大黃酚、大黃素可誘導肝細胞凋亡[56-57]。Zhang等[58]通過氣相色譜-質譜聯用法(GC-MS)發現何首烏醇提取物及水提取物通過干擾氨基酸及脂質代謝引起大鼠肝損傷，且醇提取物肝損傷程度大于水提取物。陳一凡等[59]報道9例因服用何首烏或首烏片而引起的肝損傷，有7例再次服用該藥致肝損傷再發，還有1例患者家中其他4人服用何首烏均發生黃疸，因此推斷其肝毒性可能與患者遺傳性肝臟代謝酶缺陷有關。

4.2 大黃

大黃為蓼科植物掌葉大黃(Rheumpalmatum.)、唐古特大黃(R.tanguticumMaxim.ex.Balf.)或藥用大黃(R.OfficinaleBaill.)的干燥根及根莖。大黃所含成分大致可分為蒽醌衍生物、多糖類與鞣質類，目前對大黃有效成分的藥理研究主要集中在蒽醌衍生物上，包括大黃素、大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚等[60]。2001年美國國家毒理學規劃報道[61]，連續口服大黃素(小鼠：29 mg/kg，大鼠22 mg/kg)14周以上，可致肝臟肥大、腎小管透明小滴生成和腎礦化、膀胱細胞漿變性等，提示大黃蒽醌具有潛在的肝腎毒性和致癌性。雷湘等[62]測定大黃素對小鼠的急性毒性作用，發現中毒小鼠肝腫大，肝細胞和細胞間隙內均有淤血，因此大黃素可能是大黃的潛在肝毒性物質之一。由田等[63]以大劑量(32 g/kg/d)、中劑量(16 g/kg/d)、小劑量(8 g/kg/d)、最小劑量(4 g/kg/d)的大黃灌胃小鼠后發現，小鼠一般狀況隨大黃劑量的增加而惡化；小鼠丙氨酸氨基轉移酶(ALT)及γ-谷氨酰轉移酶(γ-GT)水平隨著大黃劑量的增加而增高；從小劑量組開始，小鼠肝臟出現脂肪變性，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達明顯升高，且均與大黃劑量呈正相關。進一步討論指出[63]：①肝細胞的腫瘤壞死因子-α受體具有高親和力、低容量等特點，對低濃度的腫瘤壞死因子-α即可發生強烈反應；②大黃蒽醌可增強胃腸蠕動而導泄，攝入過量大黃，可以破壞胃腸黏膜屏障，促進腸道細菌和毒素移位入血，激活肝臟枯否細胞，使其分泌腫瘤壞死因子-α；③腫瘤壞死因子-α是脂蛋白酶的強力抑制劑，因此高濃度的腫瘤壞死因子-α可減少外周組織脂肪分解，促進肝細胞甘油三脂的合成及聚集，導致肝細胞脂肪變。

4.3 番瀉葉

番瀉葉為豆科植物狹葉番瀉(CassiaangustifoliaVahl.)或尖葉番瀉(CassiaacutifoliaDelile)的干燥小葉，主要含番瀉苷、大黃酚葡萄糖苷、大黃素葡萄糖苷、大黃酸葡萄糖苷等蒽醌衍生物類成分[64]，這些成分均以糖苷的形式存在。其肝損傷途徑可能與番瀉苷經腸道細菌作用分解為化學結構類似二羥蒽醌的肝毒性化學產物有關[65]。據不良反應病例報道[66]，番瀉葉可引起胃腸、肝膽、神經、泌尿等多系統損害，其中肝膽系統損害以黃疸為主，臨床表現為頭昏不適、發熱、尿黃等癥狀。

5 含重金屬類肝毒性成分的天然藥物

朱砂、砒霜、鉛丹等礦物質中含有汞、砷、鉛等金屬元素，具有明顯的肝毒性，用量過大或長期持續服用，可引起中毒。

5.1 朱砂

朱砂為硫化物類礦物辰砂族辰砂 Cinnabaris、含硫化汞(HgS)及微量可溶性汞。可溶性汞易與含巰基的蛋白酶結合，高濃度時可抑制酶的活性，從而影響細胞的正常代謝，引起多系統蓄積性中毒[67]。可溶性汞進入體內后主要分布在肝腎，從而引起肝腎損害，并可透過血腦屏障，直接損害中樞神經系統[68]。

5.2 砒霜

砒霜為礦物砷華Arsenolite的礦石，或由硫砷鐵礦、雄黃等含砷礦物的加工品，其主要成分為三氧化二砷(As2O3)。三氧化二砷具有極大毒性，可累及多個系統及器官，造成心功能衰竭、肝功能衰竭、腎功能衰竭、上消化道出血、體液潴留及神經系統病變等，其中肝功能衰竭表現為黃疸進行性加重、廣泛出血及腹水[69]。研究[70]表明，砷劑致肝損傷主要與以下幾個方面有關：①原漿毒性：砷可顯著抑制肝臟線粒體細胞色素C氧化酶及ATP酶的活性，引起氧化磷酸化過程受阻，能量產生障礙；②抑制肝細胞生長：可能阻斷或延緩肝細胞DNA合成及有絲分裂時相，使細胞停滯在S期和G/M期；③過氧化作用：三氧化二砷誘導細胞內活性氧(ROS)產生、抗氧化能力降低，引起氧化系統與抗氧化系統失衡，導致肝細胞凋亡。

5.3 鉛丹

鉛丹為純鉛加工制成的鉛的氧化物(Pb3O4)。鉛(Pb)是多親和性毒物，可作用于全身各系統，主要損害神經、造血、消化及心血管系統[71]。李俊美等[72]報道了1例因鉛中毒而致的肝損傷，臨床表現為乏力及納差進行性加重，輕度貧血貌，鞏膜輕度黃染，轉氨酶升高。

6 含毒蛋白類肝毒性成分的天然藥物

毒蛋白主要存在于植物藥種子中，亦可見于某些動物藥體內。含毒蛋白成分可致肝損傷的天然藥物有蓖麻子、望江南子、蜈蚣等。

6.1 蓖麻子

蓖麻子為大戟科植物蓖麻(RicinuscommunisL.)的干燥成熟種子。蓖麻子中含有蓖麻毒蛋白、蓖麻堿、血細胞凝集素和蓖麻變應原等多種毒素，其中蓖麻毒蛋白的毒性最大[73]。蓖麻毒蛋白是一種細胞原漿毒，易使肝、腎等實質細胞發生混濁腫脹、出血及壞死，可致中毒性肝損傷、急性腎損傷、急性胃腸炎及神經系統損害等多種疾病[74]。其毒性機制為[75]：①蓖麻毒蛋白由A鏈、B鏈兩條肽鏈通過二硫鍵連結，B鏈與細胞膜受體結合并與膜作用形成通道；②與B鏈接觸的細胞膜內凹，蓖麻毒蛋白被吞噬；③完整的毒蛋白在高爾基體或溶酶體內裂解成A～B鏈，并透過膜進入胞漿；④A鏈在胞漿中催化失活核糖體的60S亞基，從而抑制蛋白質合成。

6.2 望江南子

望江南子為豆科植物望江南(CassiaoccidentalisL.)的干燥種子。其苯提取液中含毒蛋白和柯椏素2種肝毒性成分[76]。郭植材等[77]報道了10例小兒望江南子中毒，9例出現丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高，8例可于脅弓下1～3 cm捫及腫大肝臟，1例死于肝功能衰竭。其肝損傷機制可能與抑制細胞內蛋白質等生物大分子的合成有關[78]。

6.3 蜈蚣

蜈蚣為動物少棘巨蜈蚣(ScolopendrasubspinipesL.Koch)的干燥體。蜈蚣的毒性成分主要為兩種類似蜂毒的物質，即組胺樣物質和溶血性蛋白質，可引起過敏反應、溶血反應及肝腎功能損害[79]。臨床報道[80]有2名患者因服蜈蚣粉致急性肝功能損傷，經治療痊愈后再次服用蜈蚣出現黃疸及肝功能異常。

7 其他

其他類為肝毒性成分不能明確或肝毒性成分復雜的天然藥物。

7.1 補骨脂

補骨脂為豆科植物補骨脂(PsoraleacorylifoliaL.)的果實，主要含香豆素類、黃酮類、單萜酚類、苯并呋喃類等成分[81]。Bjellerup M等[82]報道連續予以補骨脂素加紫外線照射法(PUVA)治療3次后引起丙氨酸氨基轉移酶(ALT)及天冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高，損傷類型可能與肝細胞受損有關，且發生是不可預見的。鄧平香等[83]報道，高劑量(內含補骨脂生藥約1.6g)補骨脂水提液灌服大鼠可致部分區域的肝細胞出現混濁腫脹和脂肪變性，個別區域可見部分肝細胞壞死。研究[84]表明，補骨脂水提液可使小鼠肝臟中膽鹽輸出泵(BSEP)和鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白(NTCP)蛋白水平均顯著降低，而膽鹽輸出泵和鈉離子-牛磺膽酸共轉運蛋白是肝細胞膜上分別將膽汁酸由肝細胞分泌至毛細膽管和從血液轉運至肝細胞的膽汁酸轉運體，由此推斷補骨脂水提液致肝損傷可能與降低膽汁酸轉運體將膽汁酸排出肝細胞的能力，引起肝細胞中膽汁酸濃度水平升高有關。

7.2 吳茱萸

吳茱萸為蕓香科植物吳茱萸(Evodiarutaecarpa(Juss.)Benth)、石虎(Evodiarutaecarpa(Juss.)Benth.var.offcinalis(Dode)Huang)或疏毛吳茱萸(Evodiarutaecarpa(Juss.)Benth.var.bodinieri(Dode)Huang)的干燥近成熟果實。吳茱萸含有生物堿、苦味素、萜類和揮發油等化學成分[85]。單次給予小鼠灌服一定劑量的吳茱萸水提組分或揮發油均可造成肝損傷，并呈現一定的量-時-毒關系[86-87]。長時間給予一定劑量的吳茱萸水提組分或揮發油均可造成大鼠明顯的蓄積毒性，其毒性損傷部位以肝臟為主[88-89]。吳茱萸致肝損傷可能與機體氧化應激后誘導脂質過氧化有關[90-91]。

7.3 白屈菜

白屈菜為罌粟殼Papaveraceae白屈菜屬(ChelidoniumL.)植物白屈菜(ChelidoniummajusLinn.)的干燥全草。白屈菜主要含有白屈菜堿、白屈菜紅堿、小檗堿等生物堿類化合物，尚含白屈菜酸、白屈菜醇、蘋果酸等非生物堿類化合物[92]。Benninger等[93]報道了10例白屈菜引起的肝損傷，所有患者均為女性，于服用白屈菜后3個月內開始發病，其中5例有膽汁淤積，8例抗核抗體(ANA)低滴度陽性，肝活檢顯示有門脈區炎癥、嗜酸性細胞浸潤，由此推斷白屈菜致肝損傷與免疫變態反應有關。

7.4 黑升麻

黑升麻為毛茛科毛茛屬植物黑升麻(Cimicifugeracemosa(L.)Nutt.)的根。黑升麻含有三萜稀糖苷、酚酸、黃酮類、香精油和鞣酸等成分[94]。英國黃卡系統(Yellow card system)[95]于1988年收到首例黑升麻肝毒性報告至2006年5月31日，共收到可疑不良反應31例，其中22例為肝臟不良反應，而22例中肝功能異常15例，各型肝炎6例，肝衰竭1例。美國國立衛生研究院(NIH)發表了黑升麻臨床試驗的安全性結果[96]，指出目前還不確定黑升麻具有肝毒性的生物學可能，并建議在黑升麻的臨床研究中監測肝功能。根據現有證據尚不能闡明黑升麻引起肝損傷的原因。

7.5 卡瓦胡椒

卡瓦胡椒(Pipermethysticum)為胡椒科多年生直立灌木類植物，藥用部位為其根莖。Roger[97]采用氣-液色譜法(GLC)發現卡瓦胡椒根部主要含有醉椒素和去甲氧基醉椒素；莖和葉主要含有二氫醉椒素和二氫醉椒苦素；根和莖部還含有一定量的甲氧基醉椒素；此外，葉部還含有生物堿麻醉椒堿。在歐洲管理局的醫藥產品評估草案文件[98]中提到30例卡瓦胡椒的肝毒性作用，其中6例肝功能衰竭。美國食品藥品監督管理局(FDA)于2002年3月25日在對消費者的告誡[99]及給衛生專業人員的公開信[100]中提出卡瓦胡椒及卡瓦胡椒的食品補充劑可引起嚴重的肝損傷，并列出了在產品標簽常用的名稱，要求如發現不良反應須立即報告。在卡瓦胡椒葉和根提取物的肝毒性實驗中[101]，其提取物可對肝細胞線粒體產生毒性，從而抑制呼吸鏈，增加活性氧的產生，減少線粒體膜電位，最終引起細胞凋亡。

8 結語

肝臟既是藥物代謝的主要場所，也是藥物毒性反應的主要靶器官，容易受到藥物的損害。多種影響因素均可導致天然藥物相關肝損傷的發生：①天然藥物因素。a)內在因素：所含化學成分本身對肝臟有損傷作用，如肝毒性吡咯里西啶生物堿(HPAs)、雷公藤甲素等；b)外部因素：品種混用、摻假、污染，天然藥物同名異物、偽品混用，如臨床誤將菊三七作為三七使用而造成肝損傷；在藥品生產或加工過程中，攙雜施假；天然藥物在生長、加工、炮制、儲藏、運輸等環節上受到污染或發生變質，導致天然藥物農藥殘留、重金屬和微生物毒素等嚴重超標而引發肝損傷；c)加工炮制不當：不合理炮制可能增加天然藥物相關肝損傷發生的風險，如生首烏或不規范炮制何首烏的肝損傷發生風險高于規范炮制的何首烏。②患者個體因素：特異質、遺傳差異、年齡和性別、基礎肝病和其他疾病狀態等。少數特異質機體對某些天然藥物存在超敏反應，不可預測；某些天然藥物肝毒性與遺傳性肝臟代謝酶缺陷、遺傳多態性密切相關；天然藥物相關肝損傷的發病年齡無特異性，國內外報道[102-103]均以大于40歲的人群居多；國外文獻報道[104]女性是天然藥物相關肝損傷的獨立危險因素，而國內數據顯示[59，105]男性天然藥物相關肝損傷的發生率稍高于女性；肝病患者對藥物的解毒能力下降，更易發生天然藥物相關肝損傷，而其他疾病狀態如腎衰竭、營養不良等均為天然藥物相關肝損傷的危險因素。③臨床使用不合理：藥不對證(癥)、超常規劑量或療程、藥物配伍不當等可能增加肝損傷風險；天然藥物與西藥聯合應用，可能存在相互作用而導致肝損傷風險增加。④臨床前評價缺陷：種屬差異、動物質量、暴露劑量未達到出現毒性的劑量、檢測時相過長致早期動態變化遺漏均可造成臨床前評價缺陷，導致藥物不良反應缺乏可預測性。

目前天然藥物引起肝損傷的機制尚未完全闡明，較為盛行的植物與動物之戰(Plant-animal warfare)學說認為[106]：許多植物擁有一套防御系統，通過合成生物堿和周期性多肽等化學物質，對覓食動物產生毒性作用以獲得自身保護，而動物通過進食消化、轉化解毒等途徑吸收營養、排除毒物。因此，天然藥物所含的各種化學成分在體內發揮藥效的同時，也有發生不良反應的可能性。毒理學研究表明，天然藥物致肝損傷與細胞色素P450酶系的生物活性、脂質過氧化、免疫功能異常反應、肝細胞內鈣穩態失調、細胞凋亡等密切相關。

需要指出的是，與西藥導致的藥物性肝損傷相比，天然藥物與肝損傷之間的因果關系判斷更加復雜，例如多數臨床案例對可能導致肝損傷的天然藥物缺乏品種鑒定及化學成分的研究等，導致客觀診斷證據鏈欠缺；天然藥物與西藥聯合應用情況的甄別不足，獲取并核實導致肝損傷的天然藥物及其相關制劑資料(包括余留藥材、批準文號、處方組成、用法用量等)的描述不夠，可疑導致肝損傷天然藥物的生藥學溯源鑒定和質量檢測、有害物質污染的檢測、天然藥物體內特征代謝物和特異性生物標志物的分析等均需加強。

總之，建立具有傳統醫學內涵特征、符合現代醫學評價的天然藥物肝損傷預警系統，對于指導臨床合理用藥、減少肝損傷的發生具有重要意義，這是我們未來的努力方向。