昆仙膠囊治療慢性腎臟病32例臨床研究

沈待羽，李曉娜，孫紫娟，李 芮，楊樹云，李 俊

(昆明醫科大學第一附屬醫院腎內科，云南 昆明 650032)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)是世界各國所面臨的重要公共衛生問題，2012年國外研究資料表明，CKD的患病率逐年升高，全球患病率高達14.3%[1]，Lancet雜志發表的一項有關國內中心流行病學調查顯示，我國 CKD總患病率為10.8%[2]。CKD起病隱匿，多數患者長期處于無癥狀階段，而部分患者很快進入終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)，ERSD所帶來的經濟負擔和生活質量的下降是不可估量的。因此防治及延緩CKD進展是每個腎內科臨床醫生亟待解決的問題。國內外多項研究表明蛋白尿是加速腎臟損傷的獨立危險因素[3-4]，因此降低CKD患者的蛋白尿尤為重要。雷公藤制劑在CKD中應用廣泛，其降尿蛋白作用顯著[15]，然而雷公藤制劑的胃腸道反應、肝腎毒性、骨髓及性腺抑制等不良反應，在很大程度上限制了此類藥物的廣泛應用[16-18]。昆仙膠囊為“九五”國家中醫藥重點科技攻關項目成果，是含有雷公藤甲素的純中藥復方制劑，由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟絲子組方而成，意在通過加入淫羊藿、枸杞子、菟絲子補腎益精拮抗雷公藤的毒副作用，以發揮增效減毒的作用。本研究納入了昆明醫科大學第一附屬醫院腎臟內科2018年3月至2019年10月期間使用昆仙膠囊治療的32例慢性腎臟病患者，進行了短期使用藥物的臨床研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入慢性腎臟病患者32例，其中男性15例，女性17例；平均年齡為43.40歲；病程5個月至5年，平均18個月。原發病慢性腎炎13例，腎病綜合征9例，糖尿病腎病6例，紫癜型腎炎3例，系統性紅斑狼瘡性腎炎1例。

1.2 病例納入標準

符合慢性腎臟病的診斷標準(KDIGO 2004年定義：①各種原因引起的腎臟結構和功能障礙≥3個月，包括腎小球濾過率(GFF)正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，影像學檢查異常；②不明原因的GFR下降(<60 mL(min· 1.73m2))，持續3個月以上。滿足1、2項中任意1項即符合診斷CKD)；②年齡在16～85歲之間，具有獨立行為能力；③24h尿蛋白定量>0.5g/24h，血肌酐<400 μmol/L；④規律服用昆仙膠囊3個月以上。

1.3 病例排除標準

①存在危及生命的并發癥，如重癥感染等；②肝功能異常者(轉氨酶超過正常值上限3倍以上)；③妊娠及哺乳期婦女。

1.4 給藥方案

根據患者蛋白尿、病理情況等，給予昆仙膠囊(廣州陳李濟)，2粒/次，3次/天，口服，療程3～6個月。

對癥治療，患者予低鹽、低脂、優質蛋白飲食，水腫明顯者可給予利尿劑等。伴高血壓者酌情使用鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑等藥物控制血壓，合并感染者短期選用腎毒性小的抗生素抗感染治療。

1.5 脫落病例

①因嚴重不良反應(如嚴重胃腸道反應、嚴重皮膚疾患、肝腎功能損害加重、女性閉經者，病情加重進入終末期腎病)、依從性差停藥者；②隨訪資料不全或失訪者。

1.6 指標收集

服藥前及服藥后每月復診，檢查血、尿常規，肝腎功能、24 h尿蛋白定量等實驗室指標，觀察3～6個月。觀察并記錄胃腸道反應、肝腎功能損害、皮疹及女性月經情況等副作用。

1.7 療效評價

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》相關標準[14]，臨床控制：尿常規檢測尿蛋白陰性，或24 h尿蛋白定量正常，尿紅細胞數正常，腎功能正常；顯效：尿常規檢查尿蛋白減少2+，或24 h尿蛋白減少≥40%，RBC減少≥40%，腎功能基本正常；有效：尿常規檢查尿蛋白減少1+，或24 h尿蛋白定量減少<40%，腎功能正常或有改善；無效：達不到有效標準者。總有效率=(臨床控制例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

32例患者觀察期內因不良反應退組1例，剩余31例，經過3～6個月治療后，臨床控制1例，占3.23%；顯效6例，占19.35%；有效17例，占54.84%；無效7例，占22.58%，最終總有效率為77.42%。

2.2 主要臨床指標情況

如表1，用藥前后比較：①降低尿蛋白情況：用藥后24 h尿蛋白顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；②尿紅細胞：用藥后尿紅細胞顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；③腎功能：用藥后血肌酐、尿酸水平低于用藥前，差異具有統計學意義(P<0.05)，尿素與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)；④肝功能：用藥后丙氨酸氨基轉移酶較用藥前升高，差異具有統計學意義(P<0.05)，而白蛋白、天冬氨酸氨基轉移酶與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)；⑤骨髓抑制：用藥后血小板較用藥前降低，差異具有統計學意義(P均<0.05)，白細胞與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)。

表1 用藥前后主要臨床指標比較 或M(P25-P75)

2.3 安全性

觀察期內出現的主要不良反應包括胃腸道反應、肝毒性、皮疹、骨髓抑制及性腺抑制等。觀察期內，月經紊亂發生者居多，部分為圍絕經期女性，部分為育齡期女性，其中1名患者(育齡期女性)因閉經而停藥。

表2 觀察期間不良反應及停藥情況(n)

3 討論

雷公藤是一種中藥類免疫抑制劑，其主要活性成分為二萜類、三萜類、生物堿類及苷類，二萜類為其中的主要有效成分，生物堿類為引起不良反應的主要成分。而昆仙膠囊是含有雷公藤甲素的純中藥復方制劑，由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟絲子組方而成，為“九五”國家中醫藥重點科技攻關項目成果，通過特殊的工藝和藥品質量控制研究，加入補腎益精的中藥拮抗雷公藤的毒副作用。實驗研究證明，淫羊藿具有激素樣作用、預防骨質疏松、保護性腺、促造血等作用[6]；菟絲子具有類雌激素樣作用，保護肝臟等作用[7-8]；動物實驗表明菟絲子具有增強小鼠機體免疫功能及免疫調節作用[9]；枸杞子具有提高免疫、抗氧自由基等作用，其主要提取物為甜菜堿等，可促進造血、保護肝臟等[10]。昆仙膠囊的藥理作用類似雷公藤，毒副作用卻較雷公藤少，多項研究表明，昆仙膠囊有全程干預的免疫作用、多靶點的抗炎作用、對RANK/RANKL/OPG系統的影響、足細胞的保護作用、對骨髓系統、性腺系統的保護作用等[11-13]。

本研究通過短期的臨床觀察得出結論：昆仙膠囊治療慢性腎臟病的總有效率為77.42%，用藥后24 h尿蛋白水平顯著低于用藥前，差異具有統計學意義(P<0.001)，提示該藥在降低慢性腎臟病患者24 h尿蛋白方面療效顯著，這與曾又佳等[5]研究基本一致。腎毒性方面，用藥后血肌酐、尿酸水平顯著低于用藥前，差異具有統計學意義(P<0.05)，尿素與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)，表明服用昆仙膠囊無明顯腎毒性，甚至可能有降血肌酐、尿酸的作用，但本研究納入病例數較少，研究結果可能出現偏差，尚需要擴大樣本量、完善實驗設計，進一步研究證實。肝損傷方面，用藥后丙氨酸氨基轉移酶較用藥前升高，差異具有統計學意義(P<0.05)，而白蛋白、天冬氨酸氨基轉移酶與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)；觀察期內有2名患者出現丙氨酸氨基轉移酶輕度升高，予谷胱甘肽等保肝治療后，可繼續服藥，提示服用昆仙膠囊后肝酶有輕度升高趨勢，可在監測肝功能下服用。骨髓抑制方面，用藥后血小板較用藥前降低，差異具有統計學意義(P均<0.05)，白細胞與用藥前相比無顯著差異(P>0.05)。用藥后血小板呈下降趨勢，但均在正常范圍內。性腺抑制方面，月經紊亂發生者居多，部分為圍絕經期女性，部分為育齡期女性，其中1名患者(育齡期女性)因閉經而停藥，提示昆仙膠囊有一定的性腺抑制作用，由于本研究未收集抗謬勒氏管激素等實驗室指標，尚需擴大樣本量，增加抗謬勒氏管激素等實驗室指標，進一步研究。少數患者用藥期間出現胃腸道反應，服用抑酸劑后可耐受，無需停藥。有1例患者用藥初期出現散在皮疹，隨著服藥時間延長自行好轉，考慮可能為過敏反應。

綜上所述，昆仙膠囊短期內降低蛋白尿效果顯著，無明顯肝腎損害，但有一定的消化道反應、皮膚黏膜反應及性腺抑制作用。由于本研究觀察期短，納入病例數較少，研究結果可能存在偏差；對于長期安全性、停藥復發情況、其降尿蛋白作用是否優于其他免疫抑制劑(如他克莫司)等，尚需要擴大樣本量，延長觀察期，完善實驗設計，予以進一步研究。