針灸治療慢性疲勞綜合征的系統評價再評價*

羅貞藝，黎麗群，劉洪武，岑前麗，謝宜春，余 良，謝 勝

（1.廣西中醫藥大學研究生學院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530001）

慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome，CFS）是一種以嚴重疲勞、疼痛、抑郁及神經認知功能退化為主要臨床癥狀的慢性衰弱性疾病[1]。流行病學顯示，全球CFS發病率約1%～2%，發病人群以女性為主，以30～50歲為發病高峰[2-3]。CFS的發病機制目前尚不明確，但遺傳、免疫等因素可能參與到CFS的發病進程中[4]。目前，西醫多以抗焦慮抑郁改善患者生活質量等對癥治療為主，療效欠佳[5]。CFS癥狀廣泛，涉及全身多個系統，對患者的生活質量及精神心理造成了嚴重影響[6]。本病中醫學并沒有確切的關于其病名的記載，主要將其歸于“虛勞”等范疇。針灸作為傳統中醫藥的特色療法，從整體觀念、辨證施治出發，通過對機體氣血陰陽的調節，在治療CFS的臨床實踐中發揮著重要的作用，目前已有大量臨床研究證明其在CFS治療上取得了一定療效。

循證醫學通過系統評價（systematic review，SR）產生較為系統化的循證證據從而在臨床衛生決策的指導方面發揮關鍵的作用，故低質量的系統評價容易對臨床決策者造成一定的誤導[7]。近年來，隨著循證醫學與中醫藥臨床研究的融合，針灸臨床研究亦深入融合到循證醫學的發展中[8-9]。目前，已有多個針灸治療CFS的系統評價發表，為了了解和評估針灸治療CFS的現有循證證據強度，本文通過GRADE系統及AMSTAR2聲明對針灸治療CFS的SR進行方法學質量評價及證據質量等級評估，在全面收集、分析當前該臨床問題的證據現狀的同時，也為確定未來臨床試驗的方向奠定循證基礎及為醫療衛生決策提供最優化選擇。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

1.1.1 研究對象 診斷為慢性疲勞綜合征的患者，其種族、年齡、國籍、病程均不限。

1.1.2 干預措施 無論針刺方法和刺激方法如何，我們都將考慮針灸及相關療法，包括手針、電針、耳針、穴位埋線、艾灸等及以上組合。對照組的治療方法可以是假針灸/安慰劑針灸、藥物治療或不附加干預的常規治療。

1.1.3 主要結局指標 療效評價（有效率、顯效率、治愈率、痊愈率、中醫療效指標、臨床無效率、整體反應率）、疲勞評定及相關量表（CFS、FAI、FS、FS-14、FSS、Chalder、SAS、PSQI）。

1.1.4 研究類型 采取針灸為主要治療手段干預CFS的系統評價或Meta分析，原始研究類型包括隨機對照試驗（有盲法或無盲法）、非隨機對照試驗，需進行統計學定量合并分析，語言限制為中、英文文獻。

1.1.5 排除標準 ①重復發表的文獻，選擇原始研究數量最多、有用信息最全者；②不同系統評價在納入相同的原始研究，且對同1個原始研究的結局指標重復發表時，將其合并為1個；③與作者聯系后無法獲取全文或無法提取數據的文章；④系統評價的計劃書。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、Web ofScience、EMbase、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫，以自由詞與主題詞結合的方式收集針灸治療CFS的系統評價，檢索日期截至2019年12月1日。中文搜索詞一般包括三組：①干預（針刺、針灸、灸、毫針、體針、電針、溫針、耳針、腹針、穴位埋線、穴位注射）；②疾病（慢性疲勞綜合征、CFS）；③研究類型（隨機、對照、隊列、病例對照、比較研究、病例系列等），根據不同數據庫進行調整。英文檢索詞包括：Chronic Fatigue Syndrome、Chronic Fatigue Disorder、Royal Free Disease、Systemic Exertion Intolerance Disease、acupuncture therapy、electro acupuncture、acupuncture-moxibustion、acupoint、meta analysis、systematic reviews等。

1.3 文獻篩選與資料提取 2名研究者（羅貞藝、岑前麗）獨立按照事先制定好的研究設計方案對文獻進行閱讀篩選，排除無關研究，并記錄被排除的研究以及每個階段的排除原因。資料的提取采用Cochrane數據提取格式從研究中提取信息。2名研究者之間若出現分歧則討論解決或交由第3名研究者（黎麗群）裁決。Cochrane數據提取表將用于提取研究目的、納入和排除標準、納入研究的類型和參與者數量、參與者特征、結局指標等方面的數據。若無法提取相關數據，則聯系原文作者獲取。

1.4 方法學質量評價 納入的系統評價的方法學質量將由2名研究者（羅貞藝、岑前麗）通過AMSTAR 2量表[10-11]獨立進行評估，如遇分歧，可討論或交由第3方（黎麗群）裁決。AMSTAR 2可適用于基于隨機/非隨機對照研究（RCT/NRSI）的系統評價，根據各關鍵條目（2、4、7、9、11、13、15）與非關鍵條目是否存在方法學缺陷對總的評價結果采用“Overall Confidence”分級方式。質量等級定義為：“高”，≤1個非關鍵條目不符合；“中”，＞1 個非關鍵條目不符合；“低”，1 個關鍵條目不符合；“極低”，＞1個關鍵條目不符合。

1.5 證據質量評價 2名研究者（羅貞藝、岑前麗）獨立使用GRADE系統[12]評價每種干預措施的證據質量，如遇分歧，由第3名裁決。GRADE系統對偏倚風險、不一致、間接性、不精確性和發表偏倚五個關鍵要素進行評估，證據質量分為4個等級：高、中、低和極低。“高”為不降級的隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）和升 2級的觀察性研究（Observational study，OS）；“中”，為降級的 RCT 和升 1 級的OS；“低”，降 2級的RCT和無升降級的OS；“非常低”，降3級的RCT和降1級的OS[13]。

2 結果

2.1 文獻篩選流程圖及結果 共檢索到14 033篇文獻，根據納排標準，最終納入13篇系統評價[14-26]。文獻篩選流程及結果，見圖1。

2.2 納入研究特征 納入的13篇系統評價研究類型以RCT為主，也包括部分半隨機的qRCT，發表時間均在近10年，除單個研究[15]提示針灸與口服歸脾丸比較在CFS的治愈率方面無顯著差異外，其余各項研究均得出針灸單獨應用或聯合其它療法治療CFS優于其它治療方式的結論。納入研究的基本特征，見表 1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征

2.3 AMSTAR 2評價結果 AMSTAR 2共16個條目，評價結果見表2。其中，“低”等級方法學質量有8篇，“極低”等級有5篇。

2.4 GRADE結局指標的證據質量分級結果 對納入系統評價中的主要結局指標包括有效性（有效率、顯效率、治愈率、痊愈率、中醫療效指標、臨床無效率、整體反應率）、疲勞評定及相關量表等54個結局指標進行質量評價，結果表明：“高級別”證據質量等級有8 個，“中級別”10 個，“低級別”6 個，“極低級”30 個，詳見表3。

表2 基于AMSTAR2工具方法學質量評價

表3 基于GRADE工具證據等級評估

續表3

3 討論

高質量的系統評價可以為臨床工作者提供基于科學研究的最優循證證據，故對臨床決策具有重要指導意義[27]。根據AMSTAR2量表評分結果分析，本研究納入的13篇系統評價總體方法學質量均處于“低”及“偏低”等級，主要體現在：納入的所有系統評價在研究設計方面均遵循了PICO原則（即Participants研究對象、Interventions干預措施、Comparisons對照措施、Outcomes結局指標），且均描述限定了納入研究的類型，但僅 3 個研究[14，16，25]在此基礎上更進一步詳細描述了研究場所、隨訪期限及干預對照措施的具體實施方法（如選穴、針刺頻率、療程等）。所有系統評價均未在實施前制定成文的計劃書或指導方案來指導研究的進行，故無法評價研究方案是否與實際完成的系統評價相符。在全面檢索策略的設計方面，納入的系統評價對灰色文獻及對原始研究的參考文獻的二次檢索方面存在一定缺陷；除 1篇[18]系統評價外其余研究均采用雙人獨立交互式文獻篩選或數據提取，使納入研究及其資料的提取具有可重復性；6個研究[16，20-21，23，25-26]提供了納排清單并說明了原因；所有研究均采用了合適的統計學方法對研究數據進行了合并，且進行定量合并時均考慮到了異質性的影響；6個研究[14，16，19，21，23，25]對納入的每個研究均采用了合適的工具進行了偏倚風險評估，但有 5 個研究[17-19，24，26]未闡述偏倚風險對綜合證據結果的影響。僅1個研究[19]報告了研究的資助來源，這對讀者在衡量綜合證據時判斷可能的潛在利益沖突關系有一定幫助。

本次GRADE分級結果顯示結局指標仍以“低”“極低”為主，“高級”和“中級”指標較少，但所納入的系統評價均對針灸治療CFS的療效給予了認可。造成證據等級降低可能的原因有：由于針灸在施治過程中處于可視化操作，故無法完全保證盲法的實施；且疲勞相關量表在進行評分時，存在一定主觀性，易對結局指標的評估產生影響，故納入研究在局限性方面存在降級因素。針灸操作在選穴部位、頻率、強度、手法、干預時間方面均無統一標準，且患者體質差異會對針灸產生不同敏感性，故導致了不一致性的產生。由于CFS存在診斷標準的多重性，且不同人群存在年齡、性別、病程嚴重程度的不同，針灸干預措施的適用性及干預時間點的不同，療效評價也并無明確統一的標準，故在不直接性方面存在較大差異。不精確方面，納入研究的樣本量和病例數過少，Meta分析合并結果時可信區間不穩定、預后因素的不平衡性均可導致證據級別的降低。納入的研究多數未報告潛在的利益沖突及資助來源，且研究結果以陽性結果為主，另外，在文獻的全面檢索及篩選策略方面存在灰色文獻的漏檢、納排標準嚴格性及實施性欠缺等情況，可能存在選擇性報告偏倚及滯后偏倚等情況。因此，在臨床研究設計方面應遵循科學的方法學指導，同時應注重針灸在臨床方面診斷、腧穴配伍與治療的規范化，從而制定有指導意義的臨床實踐指南。

綜合AMSTAR2量表和GRADE工具得出的結果，本研究針對針灸治療CFS的系統評價的文獻質量學評價和證據等級評定仍存在缺陷。如CFS在診斷標準和療效評價標準的多重差異性，目前CFS存在的診斷標準有1994美國CDC診斷標準、加拿大共識標準（Canadian Consensus Criteria，CCC）、Fukuda、Holmes、國際標準、Oxford等[28]，但大多數研究在研究對象的納入方面，未詳細說明采取的具體的診斷標準，診斷標準不同的前提下，再加上療效評價標準的不統一，結局指標多以有效率、臨床治愈率、疲勞相關量表評分等主觀性指標為主，結局指標也多為低或極低級別，均是可能引起再評價結果出現偏差的因素。因此，為獲得更可靠的最優證據體，應進一步對系統評價進行更加規范、合理的研究設計，在療效判定方面，應避免采用自擬標準，在納入研究對象時，應具體說明采用的診斷標準，并根據相同診斷標準進行相應的統一療效判定，使研究結果可信程度更高，異質性更小。但也應注重在隨機對照試驗的設計過程中考慮到四診合參、整體觀念、辨病與辯證相結合、個體差異等中醫臨床特色，進一步思考如何將針灸治療CFS與RCT更好的結合。

本研究對當前針灸治療CFS的證據體進行了整體審查和等級評估，為針灸在治療CFS的臨床應用提供了一定循證醫學的支撐。本次系統評價再評價不足之處：①在結局指標的評價方面，僅納入了主要結局指標，未考慮到針灸治療CFS對患者生活質量、經濟負擔等衛生經濟學方面的影響；②存在一定的語言限制，納入研究限定為中英文，未對其它有針灸研究歷史背景的數據庫進行檢索；③僅對已發表的系統評價進行了檢索，可能漏掉灰色文獻，從而導致了一定程度的選擇性偏倚。綜上，希望未來在臨床試驗的設計方面，進一步科學規范，提供更多高質量的RCT以評估針灸在治療CFS的療效及安全性方面的優勢，同時我們更應將循證醫學更好的與中醫針灸研究結合，努力探尋出一個適合中醫針灸臨床研究的循證針灸學方法。