中藥復方治療心臟神經官能癥療效Meta分析及用藥規律分析*

曹 語，劉勤社，袁瑞華，成 雅，何 銳，王娜娜，董 靜，鄧國榮，王海芳△

（1.陜西中醫藥大學，陜西省中西醫結合心血管病防治重點實驗室，咸陽市中西醫結合心血管病防治重點實驗室，陜西 西安 712046；2.陜西中醫藥大學真實世界臨床研究院，陜西 西安 712046；3.陜西省人民醫院中心實驗室，陜西 西安 710068；4.陜西中醫藥大學第二附屬醫院心內科，陜西 西安 712000）

心臟神經官能癥（cardiac neurosis，CN）是一類以自主神經功能障礙為特征，并與心血管功能紊亂緊密相關的臨床綜合征[1]，發作時常伴有多種心血管軀體化癥狀，多由強烈的情緒刺激或難以自主調節的持續緊張狀態等精神創傷引起。研究表明，CN具有反復發作性，可增加心血管不良事件的發生率，因此積極識別及防治心臟神經官能癥具有重要的臨床意義[2]。

現代醫學防治CN的方式，多以精神類、營養神經類及抗心律失常類藥物等對癥支持為主，短期療效顯著，但常伴有明顯的副作用，且遠期復發率較高，加之部分患者用藥依從性差，由此對其治療產生一定的局限性[3]。中醫藥治療CN的長期臨床實踐中，注重整體觀念，辨證治療，加之組方靈活，具有不同程度的潛在防治優勢，但臨床辨治中尚缺乏一致分型及用藥規律。近年來，已有不少采用隨機對照試驗研究以口服中藥復方干預CN，且多篇系統評價對具體中藥制劑在臨床CN的診治效果方面進行梳理，本次研究基于前期經驗，再次以Meta分析方法對單純中藥復方作用于此類疾病的臨床療效及其用藥規律作進一步綜合性評價，為中藥廣泛用于治療CN提供更為有效的臨床證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索：中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（WanFang）、PubMed、Cochrane library、Embase。中文檢索詞：“中醫”“中藥”“中醫藥 ”“治療 ”“心臟神經癥”“心臟神經官能癥”“心血管神經癥”“心血管神經官能癥”；英文檢索詞：“cardiac neurosis”“cardiovascular neurosis”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal compound”“therapy”。檢索時限為建庫至2019年12月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 試驗設計 公開發表的隨機對照研究。

1.2.2 研究對象 經目前或過去公認的CN診斷標準明確診斷，無合并冠心病、風心病、心肌病等器質性心臟病，無甲亢、嚴重肝腎功能不全及惡性腫瘤等其他器質性功能不全疾病；對納入病例來源、病程、性別及年齡均無限制。

1.2.3 干預措施 試驗組予中藥復方治療，對照組予單純西藥治療；二者在治療過程中可予適當心理疏導。

1.2.4 評價指標 主要評價指標：臨床總有效率。次要評價指標：中醫證候評分、負性心理情緒評分及安全性評價等。

1.2.5 療效判斷方法 臨床總體療效判定方法：參照衛生部制定的《中藥新藥臨床指導原則》[4]，或國家中藥管理局頒發的《中醫病癥診斷療效標準》[5]。標準分為4個層次，痊愈：原有癥狀和體征基本消失大于90%；顯效：原有癥狀和體征較前減輕大于70%；有效：原有癥狀和體征較前有好轉或減輕30%～70%；無效：未改善，或加重。

負性心理情緒評分判定方法：以Zung式焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS），或漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、抑郁量表（HAMD）予治療前后進行量表測評。

1.2.6 排除標準 ①非隨機對照試驗；②重復發表或無法獲得全文的文獻，不同時期發表的重復文獻，選擇納入數據更為全面的研究；③臨床試驗設計不合理或不嚴謹；③治療組干預措施采用除外口服中藥復方的輔助中醫治療方法（如針灸、推拿及貼敷等）。

1.3 數據提取 參照納入和排除標準提取數據，由2位研究者采取“背對背”方式完成。提取內容包含：①基本資料：第一作者、發表時間、隨機方法、人群特征及診斷標準等；②治療方法；③結局指標：報告的指標、經干預后有無結局指標缺失及不良反應等。若遇分歧，請求第3方協助解決。

1.4 質量評價 選取Cochrane協作網提供的偏倚風險工具，評價各RCT研究方法學質量，內容包含：①隨機序列；②分配及方案隱藏；③盲法；④失訪偏倚；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚；若遇分歧，請求第3方協助解決。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3及Stata 12.0軟件進行Meta分析。若結局指標為二分類變量，使用優勢比（odds ratio，OR）進行分析；若為連續性變量，且RCT研究間，測量單位、方法一致，使用均數差（mean difference，MD），反之，結局指標使用標準均數差（standard mean difference，SMD）進行分析，均計算95%的可信區間（confidence interval，CI）。對納入的RCT研究均進行異質性檢驗，若具有同質性或異質性不高（P≥0.1，I2≤50%），選取固定效應模型計算；若異質性不可忽略（P＜0.1，I2＞50%），進行亞組或敏感性分析異質性來源，經分析無臨床異質性，選取隨機效應模型；反之，僅定性描述。Egger’s檢驗檢測潛在發表偏倚，必要且納入研究數量充分時，通過剪補后漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 檢索結果 經檢索，獲得可能相關的文獻1 279篇，其中英文4篇，中文1 275篇；再次篩選，最終納入20篇RCT文獻。篩選流程及結果詳見圖1。

2.2 納入研究基本情況 最終納入20項RCT研究，合計1 778例患者，試驗組896例，對照組882例，所有受試者均為門診或住院病人，各研究間基線情況基本一致。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入文獻基本情況

圖1 文獻篩選流程

2.3 納入研究的質量評價 9項研究報道采用隨機數字列表法[6，9，14-16，18，20，22-23]，1 項研究采用抽簽法分組[24]，1項研究采用區組隨機分組[13]，其余研究未言明試驗中所用的具體隨機法；20項研究均未提及使用分配隱藏、盲法；1項研究提及6例受試者因出現不良反應而脫落[13]，余研究無脫落及失訪；所有研究均無選擇性報告結果；研究的完整試驗方案均未提供，因此無法明確是否存在其他偏倚風險。見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率分析 納入的20項研究中，19項研究[7-25]（n=1 723）報道了臨床療效，各研究同質性顯著（Chi2=12.85，P=0.80，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，臨床療效合并效應量 [OR=3.89，95%CI（2.93，5.18），Z=9.35，P＜0.000 01]，結果顯示：經中藥復方治療CN臨床療效優于單純西藥治療。見圖3。

圖2 納入文獻偏倚情況

圖3 臨床療效總有效率分析

2.4.2 中醫證候積分分析 納入的20項研究中，有6項研究[8，14-16，19，24]（n=652）評價了中醫證候積分改善情況，其中2項研究[8，24]分別評價了具體不同癥狀的證候積分，在此不作合并分析。其余研究中醫證候評分方法不一致，故采用標準均數差（SMD）合并分析，研究具有異質性（P=0.05，I2=62%），采用隨機效應模型進行統計[n=392，SMD=-1.04，95%CI（-1.39，-0.70），Z=5.89，P＜0.000 01]，結果顯示口服中藥復方在改善中醫證候積分方面優于西藥治療，且各組的差異具有統計學意義。將單個研究逐一剔除同時合并剩余研究，進行敏感分析以尋求異質性來源，發現將其中一項研究[16]剔除后不存在異質性。細讀各研究，發現4項研究中，僅此項研究[16]評分標準與余3項不同，判斷其為異質性來源，而異質性的原因即是研究間評分標準的不完全一致，故將其剔除后對剩余研究進行再次分析。剩余3項研究[14-15，19]評價方法均一致，故采用均數差（MD）合并分析，同質性顯示（P=0.89，I2=0%），采用固定效應模型進行統計[n=272，MD=-8.72，95%CI（-10.41，-7.03），Z=10.10，P＜0.000 01]，相比剔除前，統計結果無明顯改變，提示中藥復方在改善CN中醫證候積分方面具有優勢。見圖 4、圖 5。

圖4 中醫證候積分分析

圖5 剔除文獻后的中醫證候積分分析

2.4.3 SAS量表評分分析 納入的20項研究，5項研究[6，14，15，22，23]（n=403）對治療前后SAS評分進行了評價，且各研究具有異質性在可接受范圍內（P=0.31，I2=17%），采用固定效應模型進行統計 [MD=-5.61，95%CI（-6.68，-4.54），Z=10.28，P＜0.000 01]，結果顯示，經口服中藥復方治療后SAS評分低于西藥治療，各組的差異具有統計學意義。見圖6。

2.4.4 SDS量表評分分析 納入的20項研究中，有5項研究[6，14，15，22，23]（n=403）對治療前后SDS評分進行了評價，且各研究具有異質性在可接受范圍內（P=0.39，I2=3%），采用固定效應模型進行統計 [MD=-5.87，95%CI（-7.00，-4.73），Z=10.16，P＜0.000 01]。

結果顯示，經口服中藥復方治療，SDS評分較前減低，各組差異具有統計學意義見圖7。

圖6 焦慮自評量表（SAS）評分分析

圖7 抑郁自評量表（SDS）評分分析

2.4.5 HAMA量表及HAMD量表評分分析 納入的20項研究中，僅1項研究[24]（n=90）報道了治療前后HAMA量表及HAMD量表評分的詳細數據，結果顯示中藥復方治療后HAMA及HAMD量表評分改善率高于西藥治療，未做Meta分析。

2.4.6 安全性分析 納入的20項研究中，有7項研究[6，12，13，17，22-24]（n=577）報道了用藥的安全性，余研究未詳細描述用藥有無不良反應。其中3項研究[7，13，23]2組受試者均未出現不良反應；1項研究[25]提及對照組于治療過程中有感頭暈、乏力等不適者；另3項研究[13，17，23]對治療過程中不良反應進行了詳細報道，各研究異質性較小（P=0.66，I2=1%），故選用固定效應模型進行統計分析 [OR=0.19，95%CI（0.08，0.44），Z=3.85，P=0.000 1]，結果顯示與西藥治療相比，中藥復方治療具有較好的安全性，且不良反應少，其差異具有統計學意義。見圖8。

圖8 不良反應分析

2.5 發表偏倚 以臨床療效總有效率為效應指標，行Egger’s定量檢驗發表偏倚，結果提示P=0.874＞0.05，表明各研究間無明顯的發表偏倚；進而行剪補法繼續分析，剪補前：固定效應OR＝1.339，隨機效應OR＝1.339；剪補后：固定效應OR=1.274，隨機效應OR=1.274；效應值無明顯變化，提示研究結果穩定，具有可信度。見圖9、圖10。

圖9 臨床療效總有效率Egger’s檢驗分析

圖10 臨床總有效率剪補后漏斗圖

2.6 中藥復方用藥規律分析 納入的20項研究，涉及63味中藥，使用頻次達164次。總結使用頻率超過3次的單味藥，其中以茯苓、柴胡、白芍、龍骨、牡蠣使用頻次較高；根據《中藥學》（第9版），將涉及中藥進行分類，共分為13類，其中以白芍為主的補益藥、以酸棗仁為主的安神藥使用頻次較高。見表2、表3。

表2 單味中藥使用頻次

表3 中藥分類使用頻次

3 討論

心血管系統疾病中，非器質性疾病的患者之中約有1/3存在自主神經功能障礙，其中多數為CN，雖具體病因不明確，但發病多與心理情緒及精神因素相關[26]。據其臨床癥狀，CN屬中醫“心悸”“怔忡”范疇，病位主在心，與肝、脾相關[27]，“七情過度”為其主要發病內在因素，久病又耗心氣、傷心陰，易發為虛實夾雜之證。

綜合查閱線上文獻發現，已有系統評價提示具體中藥制劑（參松養心膠囊、穩心顆粒、柴胡加龍骨牡蠣湯）在CN臨床療效中具有潛在中醫防治及現代藥理學優勢[28-31]。其中多數研究僅對臨床有效率及不良反應發生率兩項結局指標作了優勢對比評價，整體納入結局指標不夠全面；另外，各項研究均缺乏明確而統一的療效參考標準，均可能影響結論的客觀真實性。基于前期系統經驗總結，本次研究納入的文獻包括了以中醫辨證為基礎的多種中藥復方治療方案，再次從單純中藥復方對比西醫角度，對多種相關結局指標的綜合治療效果進行系統評價，同時探究其中藥復方用藥規律。

本次研究結果顯示：與西藥相比，中藥復方對于CN的治療更具有優勢，可提高臨床有效率，并有效改善負性心理情緒。同時，口服中藥復方較西藥安全性更好，規避西醫或中西聯合治療產生的不良反應及依賴性，進一步提高患者的工作效率、生活質量及遠期預后。

分析納入各項研究用藥，單味中藥以茯苓、柴胡、白芍為較多納入復方使用；中藥分類則益氣補陰、養心安神類方藥使用頻次較高。藥理學研究顯示，中藥單體成分CN治療亦有優勢：茯苓中藥功效與其組分具有利尿、保肝、保護胃腸功能及鎮靜作用相關[32]；柴胡具有抗憂郁、神經功能保護、及鎮靜、鎮痛、抗癲癇等神經系統改善作用[33]；白芍主要有效成分白芍總苷可通過保護神經元、調節中樞神經遞質發揮抗抑郁作用[34]，且其二者又兼具保肝作用。何立人教授早先提出“治心不惟心”，強調“以肝為樞調治心系疾病”[35]；林鐘香教授認為五臟六腑心肝易同病，治療時宜疏肝、養肝、柔肝[36]。另外，藥對配伍研究發現，柴胡-白芍相伍疏表散邪、和解柔肝、升陽益木，同時，在現代藥理學方面，柴芍通過協同調節信號傳導通路發揮抗抑郁作用，相比單藥更具有優勢[37]。

本次研究尚存在以下不足：①納入研究均為中文文獻，結果對于其他種族應謹慎評估；②納入的研究未明確言及分配隱藏及盲法，不排除“假陰性”“假陽性”結果；③本次研究對線上RCT研究進行了廣泛檢索，但仍然無法保證是否全面納入符合標準的研究。由此，研究的外部真實性和偏倚程度可能會受到影響。

綜上所述，中藥復方對于心臟神經官能癥療效確切，安全可靠，且具有用藥規律性。臨床工作者應按照循證醫學要求，注重把握臨床研究的可控制因素質量，積極開展大樣本、多中心、設計科學合理的高質量臨床研究，期待不斷完善臨床RCT研究設計方案，有更多的大樣本、高質量研究加以提高分析結論的論證強度。