復(fù)方中藥治療小兒積滯隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析*

鄒小秋，吉訓(xùn)超，黃曉華，歐陽學(xué)認(rèn)△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

小兒積滯，是一種由喂養(yǎng)不當(dāng)導(dǎo)致的，以食積停聚中脘，積而不化，氣滯不行為主要病機(jī)的脾胃病[1]。本病可見于各年齡段小兒，尤其以嬰幼兒為多[2]。研究表明，小兒積滯病因多樣，如過度飲食、高能量飲食、體虛易感、強(qiáng)迫喂養(yǎng)等[3]。積滯傷脾，脾主后天，屬氣血生化之源，小兒脾病日久，勢必累及他臟，使諸臟氣血皆虛，對身心造成不良影響。本病臨床特點(diǎn)與西醫(yī)學(xué)的小兒功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）類似。目前FD的西醫(yī)治療主要以促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、消化、抑制胃酸分泌等為主[4]。但要求服藥時(shí)間較長，且容易產(chǎn)生惡心、上腹部不適等胃腸道反應(yīng)，降低患兒生活質(zhì)量[5]。

喂養(yǎng)不當(dāng)、素體虛弱是小兒積滯的主要中醫(yī)病因，治療常以消食化積、理氣導(dǎo)滯為基本原則。中藥治療小兒積滯具提升治療效果[6-20]，改善患兒食欲[7-8，11]，降低復(fù)發(fā)率[8]，較少發(fā)生不良反應(yīng)[12]等特點(diǎn)。目前已有關(guān)于中藥治療小兒積滯的臨床研究，證明了中藥在提升療效方面的優(yōu)勢，但研究設(shè)計(jì)類型不一，質(zhì)量參差，因此有必要對目前中藥治療小兒積滯的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有涉及評價(jià)中藥治療小兒積滯有效性的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）都被納入，包括部分其所納入的受試者的臨床特點(diǎn)與中醫(yī)小兒積滯相似的關(guān)于功能性消化不良的RCT，不限語言、文體；②研究對象為積滯患兒，不限性別、種族；③分組后，一組予單純口服中藥治療，另一組予中醫(yī)外治法或西藥，不限劑型、服藥法、服藥時(shí)間及療程；④結(jié)果指標(biāo)為總有效率、食欲改善積分、中醫(yī)癥狀積分、中醫(yī)證候療效、復(fù)發(fā)率、不良事件發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①數(shù)據(jù)重復(fù)的多篇文獻(xiàn)，僅保留信息最全及樣本量最大者；②診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)不明的文獻(xiàn)；③中藥組治療方案包含了推拿、針灸、貼敷等中醫(yī)外治法或西藥治療的文獻(xiàn)；④2組均包含了中藥療法的文獻(xiàn)；⑤受試者基本特點(diǎn)或干預(yù)措施描述不清晰的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法 檢索范圍：檢索的數(shù)據(jù)庫包括維普（VIP）、知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方、PubMed及Cochrane圖書館。檢索時(shí)間：從上述數(shù)據(jù)庫建庫至2019年11月1日。檢索詞：中醫(yī)、中醫(yī)藥、積滯、食積、食滯、功能性消化不良、消化功能紊亂。檢索方式：主題詞結(jié)合相應(yīng)自由詞。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 2名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、信息提取，包括：研究基本特征（如第一作者、發(fā)表年份、樣本、人群特點(diǎn)、干預(yù)措施等）、質(zhì)量學(xué)指標(biāo)、其他需要收集的信息等。當(dāng)2名研究員意見不一時(shí)，通過討論或與另一位研究員協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 應(yīng)用RevMan5.3中ROB偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估表對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評估，包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)局盲法評價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他方面的偏倚。評估分為3個(gè)等級(jí)：low risk、high risk、unclear risk。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3、Stata15.0進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR），連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）表示治療效應(yīng)，并給出95%的置信區(qū)間（confidence interval，CI）。當(dāng) Meta分析結(jié)果異質(zhì)性較低（I2<50%）時(shí)使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，反之使用隨機(jī)效應(yīng)模型。繪制漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的特征和方法學(xué)質(zhì)量 6個(gè)數(shù)據(jù)庫初次檢索共檢索出1 105篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后，15篇文獻(xiàn)最終被納入進(jìn)行分析。所納入的15篇文獻(xiàn)語種均為中文，共涉及1 639例小兒積滯患兒，其中男性943例，女性696例。試驗(yàn)平均樣本量約為109例，最小60例，最大226例。

根據(jù)對照組干預(yù)措施的不同，分為2個(gè)亞組：中藥對比外治法組（7篇）、中藥對比西藥組（8篇）。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估：①隨機(jī)序列產(chǎn)生：7篇研究[6-8，11-12，14，18]提及隨機(jī)措施，其中隨機(jī)數(shù)字表法見于 3個(gè) RCT[7-8，11]，計(jì)算機(jī)分層區(qū)組隨機(jī)見于2個(gè)RCT[6，12]，依據(jù)患兒就診順序隨機(jī)分配則見于2個(gè)RCT[14，18]，其余研究未描述隨機(jī)措施；②分配隱藏：所有研究均未明確提及；③對研究者和受試者施盲：5篇文獻(xiàn)[6，10，12，16，19]提及盲法的應(yīng)用，其中 4 篇[6，10，12，19]采取了雙盲，1篇[16]采取了單盲，其余均未描述施盲方法；④研究結(jié)局盲法實(shí)施：均未描述；⑤脫落或失訪：2篇文獻(xiàn)[6，12]提及脫落或失訪情況，其他無脫落或失訪。ROB偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床總有效率分析 雖然所參考的療效標(biāo)準(zhǔn)不一（見表1），但15個(gè)研究的療效都分為如下4個(gè)等級(jí)：痊愈、顯效、有效、無效，且無效的定義（與治療前相比，患兒的食欲食量的改善并不顯著）基本一致。因此可以計(jì)算總有效數(shù)（樣本量-無效數(shù)）后進(jìn)行Meta分析。

15 項(xiàng)研究中 8 項(xiàng)[6，8-9，12，16-19]為中藥與西藥對比，7項(xiàng)為[7，10-11，13-15，20]中藥與中醫(yī)外治法對比。分別進(jìn)行合并分析，中藥對比西藥組納入1 030例患兒，中藥對比中醫(yī)外治法組納入609例患兒。結(jié)果顯示：中藥對比西藥組的異質(zhì)性較小（P=0.15，I2=34%），中藥療效優(yōu)于西藥[OR=2.51，95%CI（1.75，3.59），P<0.05]；中藥對比中醫(yī)外治法組的異質(zhì)性較小（P=0.87，I2=0%），中醫(yī)外治法優(yōu)于中藥[OR=0.21，95%CI（0.12，0.37），P<0.05]，具體見圖 3。

圖3 總有效率森林圖

2.2.2 中醫(yī)積分分析 15項(xiàng)研究中有3項(xiàng)研究[7-8，11]參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[24]或《中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)踐》[23]中的量表對小兒積滯的癥狀程度進(jìn)行分級(jí)，并對積滯患兒經(jīng)治療后的食欲改善情況進(jìn)行評分。3篇研究異質(zhì)性較小（P=0.93，I2=0%），中藥組治療后的食欲改善積分低于西藥組或中醫(yī)外治法組[WMD=0.59，95%CI（0.40，0.78），P<0.05]。其余結(jié)局指標(biāo)，經(jīng)分析均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體Meta分析結(jié)果詳見表2。

2.2.3 有序分類數(shù)據(jù)的Meta分析 運(yùn)用“兩步法”進(jìn)行有序分類數(shù)據(jù)的Meta分析[25]，第1步利用有序多分類變量logistic回歸分析計(jì)算每個(gè)研究治療措施對提高療效程度的OR值的自然對數(shù)值lnOR及其標(biāo)準(zhǔn)誤selnOR，第2步則利用其lnOR及selnOR進(jìn)行連續(xù)變量的Meta分析。將結(jié)果換算為OR后森林圖見圖4，結(jié)果提示中藥對比西藥并未能顯著提高療效等級(jí)[OR=1.15，95%CI（0.81，1.62），P=0.44]，單純中藥組療效并不優(yōu)于外治法 [OR=0.71，95%（0.52，0.98），P=0.04]。

表2 其余結(jié)局指標(biāo)Meta分析結(jié)果

圖4 “兩步法”有序數(shù)據(jù)的Meta分析結(jié)果

2.3 敏感性分析 2個(gè)亞組內(nèi)分別剔除某一文獻(xiàn)，重新計(jì)算2個(gè)亞組各自的合并效應(yīng)值，結(jié)果顯示：文獻(xiàn)剔除后，2個(gè)比較亞組各自的合并效應(yīng)值方向與剔除前一致且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），具體Meta分析結(jié)果詳見表3、表4，提示研究結(jié)果可靠。

2.4 倒漏斗圖 將納入的15篇文獻(xiàn)，以臨床總有效率為結(jié)果指標(biāo)，繪制漏斗圖，結(jié)果見圖5，各個(gè)點(diǎn)基本對稱地分布在漏斗兩側(cè)，表明不太可能存在發(fā)表偏倚。

表4 中藥對比西藥組敏感性分析

3 討論

3.1 療效分析 本系統(tǒng)評價(jià)定量綜合分析結(jié)果顯示，復(fù)方中藥治療小兒積滯的總有效率優(yōu)于西醫(yī)藥物療法而遜于中醫(yī)外治法。在食欲改善方面，除部分中藥組對結(jié)局的改善優(yōu)于其他療法之外，尚不能從總體上確定復(fù)方中藥在改善食欲方面優(yōu)于其他療法。考慮本系統(tǒng)評價(jià)納入的部分文獻(xiàn)方法學(xué)描述欠清晰，研究質(zhì)量難以評估，仍需要通過多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，提供更加可靠、準(zhǔn)確的證據(jù)。

圖5 漏斗圖

3.2 本系統(tǒng)評價(jià)的局限性 本研究在系統(tǒng)評價(jià)目前關(guān)于中藥對比西藥或中醫(yī)外治法治療小兒積滯的RCT的基礎(chǔ)上進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)中藥療效優(yōu)于西藥但遜于中醫(yī)外治法。然而，由于下列原因，在將中藥或中醫(yī)外治法代替西藥，廣泛應(yīng)用于治療小兒積滯之前，還需要更多證據(jù)的積累。

3.2.1 試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量 從當(dāng)前能夠獲得的RCT數(shù)據(jù)來看，國內(nèi)RCT研究的方法學(xué)描述欠清晰，文獻(xiàn)質(zhì)量難以完整評估。納入的文獻(xiàn)中66.7%的研究（10/15）并未描述具體的隨機(jī)化措施，只有33.3%的研究（5/15）描述了隨機(jī)分組的方法；只有33.3%的研究（5/15）提及盲法，且只提及“盲法”字樣，而盲法描述欠清晰的研究占了20%（3/15），只有13.3%的研究（2/15）具體描述了盲法的實(shí)施；描述了受試者的脫落或失訪情況及其原因的研究僅占13.3%（2/15），沒有文獻(xiàn)明確提及隨機(jī)分配隱藏。因此本系統(tǒng)評價(jià)納入的文獻(xiàn)的研究偏倚較大，影響了后續(xù)Meta分析的結(jié)論的可靠性。

3.2.2 復(fù)方中藥的選擇 從納入的各文獻(xiàn)中所運(yùn)用的具體方藥來看，有2篇[8，19]文獻(xiàn)運(yùn)用的是中藥湯劑，其余 13篇[6-7，9-18，20]文獻(xiàn)運(yùn)用的均是中成藥，并且有 10篇[6-7，9-13，15-16，20]文獻(xiàn)在運(yùn)用時(shí)都根據(jù)患兒的年齡進(jìn)行了劑量上的調(diào)整。而本研究將不同的中藥及劑型進(jìn)行合并分析，將各種類型的中藥視為同一類療法，且合并后仍不能完全代表廣義的中藥療法，故結(jié)論有局限性，不能得出復(fù)方中藥治療小兒積滯的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目隙ɑ蚍穸ǖ慕Y(jié)論，研究結(jié)果的推論也因此受到限制。

3.2.3 復(fù)方中藥的遠(yuǎn)期療效 納入的文獻(xiàn)中只有2項(xiàng)研究分別進(jìn)行了2個(gè)月[14]和3個(gè)月[8]的隨訪。其余文獻(xiàn)均未報(bào)導(dǎo)隨訪情況，無法進(jìn)行進(jìn)一步的合并效應(yīng)分析。

3.2.4 結(jié)局指標(biāo)的選擇 納入的各項(xiàng)研究雖都是根據(jù)食欲食量較治療前的改善情況來評定療效的。但部分研究所采用的中醫(yī)癥狀積分尚未得到學(xué)術(shù)界公認(rèn)，且有2篇文獻(xiàn)[11，14]報(bào)導(dǎo)的積分?jǐn)?shù)據(jù)不完整，導(dǎo)致無法納入分析，也可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。本系統(tǒng)評價(jià)納入的文獻(xiàn)對結(jié)局指標(biāo)的評定大部分為臨床療效的主觀評定，缺乏相對客觀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，導(dǎo)致本研究分析的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)單一。

3.3 對未來研究的啟發(fā)

3.3.1 研究方向的選擇 本研究主要評價(jià)的是中藥（包括中藥湯劑和中成藥）治療小兒積滯的療效，但經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)中藥治療小兒積滯的效果雖然優(yōu)于西藥，但卻遜于中醫(yī)外治法（包括推拿、捏脊、穴位貼敷、摩腹等）。

中藥干預(yù)的治則治法主要有健脾益氣、消食導(dǎo)滯等，反映了本病的病機(jī)以脾氣虛弱，運(yùn)化無權(quán)，導(dǎo)致乳食停聚于中焦胃脘，積聚不化，氣滯不行。組方用藥多以人參、白術(shù)、黃芪等補(bǔ)益脾氣，同時(shí)重用焦山楂、焦神曲、萊菔子、雞內(nèi)金、焦麥芽等消導(dǎo)食滯，消補(bǔ)并重。以食滯為主者，直消其食；正氣既虛，則消補(bǔ)兼施；有郁熱者，消清并用。根據(jù)患者病程及體質(zhì)決定消與補(bǔ)、消與清的側(cè)重。現(xiàn)代藥理研究也表明，補(bǔ)益類中藥如黃芪、人參等多有扶正作用[26]，部分健脾類中藥如白術(shù)還可以促進(jìn)胃泌素分泌，具有保護(hù)胃粘膜的作用[27]。而消食類中藥山楂具有促進(jìn)胃分泌胃酸，同時(shí)增強(qiáng)胃蛋白酶分泌及活性，達(dá)到消食開胃、增進(jìn)食欲的作用[28]。清熱類中藥大黃、黃連則具有提高胃蛋白酶活性，加速胃排空，調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌緊張度等作用[29-31]。且相對于西藥，中藥不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低，大部分治療小兒積滯的中藥，尤其顆粒劑型的中成藥還具有較好的口感，服用方便，減輕了患兒的服藥痛苦，有利于提高患兒依從性。而中醫(yī)外治法，通過對患兒局部進(jìn)行機(jī)械性刺激，也具有增強(qiáng)胃腸的蠕動(dòng)，從而達(dá)到消食化積，增進(jìn)患兒食欲的作用[32]。且與中藥治療相比，外治法更加簡單易行，方便操作，更適合對口服中藥依從性差的患兒。因此，未來可針對中藥或中醫(yī)外治法治療小兒積滯的療效設(shè)計(jì)更加規(guī)范的，多中心、大樣本的RCT研究，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選，進(jìn)一步分析。

3.3.2 研究方案的設(shè)計(jì) 近年來，國內(nèi)開展的中藥治療小兒積滯的臨床試驗(yàn)數(shù)量逐漸增多，但其質(zhì)量有待提高。對于今后隨機(jī)對照試驗(yàn)的建議：①在研究方案設(shè)計(jì)方面應(yīng)該更加嚴(yán)謹(jǐn)，運(yùn)用并嚴(yán)格執(zhí)行隨機(jī)化、分配隱藏、盲法的措施，并在文獻(xiàn)中詳細(xì)描述；試驗(yàn)中的病例脫落及失訪情況、研究數(shù)據(jù)等都應(yīng)該予以如實(shí)詳盡的記錄并如實(shí)報(bào)道；②在納入受試者時(shí)參考廣泛應(yīng)用、普遍認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③采用多樣化的結(jié)局指標(biāo)，包括主觀的癥狀，相對客觀的體征，以及客觀的實(shí)驗(yàn)室檢查等各個(gè)方面；④加強(qiáng)隨訪，重視藥物的遠(yuǎn)期療效觀察。