光動(dòng)力聯(lián)合重組人干擾素α2b栓治療肛管尖銳濕疣的療效觀察

王瑞華 胡勇 鄭秀芬 湯紅峰

CA是臨床上常見的一種性傳播疾病，主要由肛門、會(huì)陰、生殖器等部位由感染HPV引起，根據(jù)一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查，約75%的性活躍者感染了HPV［1］。CA具有高度傳染性，繁殖速度快，治療后常復(fù)發(fā)；據(jù)報(bào)道，CA經(jīng)治療后復(fù)發(fā)率高，達(dá)30%～70%［2］。近年來，肛管CA的發(fā)病率明顯增加，由于亞臨床和潛伏的HPV感染，及肛管的特殊解剖結(jié)構(gòu)，肛管CA的治療往往不能令人滿意，局部復(fù)發(fā)更常見。長期的反復(fù)治療給患者帶來精神和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。有研究認(rèn)為在肛管中具有高風(fēng)險(xiǎn)HPV的長期感染與肛管上皮內(nèi)瘤形成和癌癥的發(fā)展直接相關(guān)［3，4］。5-氨基酮戊酸-光動(dòng)力(ALA-PDT)是治療CA和癌的新方法，它具有創(chuàng)傷小、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)。但是單純使用光動(dòng)力療法通常需要多次治療，費(fèi)用高，部分患者難以承擔(dān)，本研究比較了光動(dòng)力療法和光動(dòng)力聯(lián)合重組人干擾素α2b栓治療肛管CA臨床療效。為本病的治療提供新的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月～2019年2月南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院皮膚科門診收治的86例肛管CA患者，隨機(jī)分為研究組和對照組，每組43例。研究組男37例，女6例；年齡18～53歲，平均年齡(33.17±6.62)歲；病程2～8個(gè)月，平均病程(4.52±1.34)個(gè)月。對照組男39例，女4例；年齡21～62歲，平均年齡(36.35±2.48)歲；病程1～6個(gè)月，平均病程(3.62±1.67)個(gè)月。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) CA暴露史；臨床表現(xiàn)典型，醋酸白試驗(yàn)陽性，組織病理學(xué)符合CA特點(diǎn)；疣體位于肛管內(nèi)；所有病例經(jīng)原位雜交證實(shí)為HPV感染。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～65歲；患者在過去2周沒有接受激光治療或口服或外用抗病毒藥物；患者在1個(gè)月內(nèi)未接受免疫調(diào)節(jié)劑或抑制劑的口服或局部治療；治療期間嚴(yán)禁性生活；研究得到南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)；自愿參加試驗(yàn)并簽署知情同意。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 患者合并嚴(yán)重的心、肝、腦、肺、腎、造血系統(tǒng)和神經(jīng)精神障礙；患有自身免疫性疾病、癌癥、糖尿病和其他疾病的患者；長期使用免疫抑制劑/調(diào)節(jié)物或糖皮質(zhì)激素的患者；患者在過去2周內(nèi)接受了與CA相關(guān)的治療；懷孕和哺乳期間的婦女；無法完成治療和轉(zhuǎn)診的患者；對本研究中使用的藥物過敏的患者。

1.4 治療方法 對照組采用光動(dòng)力治療：在治療前，患者清空肛門直腸，首先采用微波治療儀對可見疣體清除，患者采取抱膝側(cè)臥位，對于有肛周疣的患者，利多卡因局部麻醉后二氧化碳激光祛除疣體。肛管疣患者，采用局部神經(jīng)阻滯麻醉，用一次性肛門鏡擴(kuò)張肛門直腸，聚維酮碘消毒肛腸黏膜，微波祛除肉眼可見疣體。將已配好的20%的5-氨基酮戊酸(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：118 mg/瓶)溶液吸附在無菌棉上敷在皮損位置，塑料薄膜和紗布覆蓋肛周區(qū)域，封包3 h后，用波長635半導(dǎo)體激光(武漢艾雅格光電技術(shù)有限公司)照射30 min，能量密度為100 J/cm2，輻照度為100 mW/cm2，肛管內(nèi)皮損使用圓柱形光纖套在一次性套管上插入肛門至疣的深度，1次/周，連續(xù)3周。研究組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α2b栓［商品名：安達(dá)芬，安徽安科生物工程(集團(tuán))股份有限公司］肛管內(nèi)給藥，1粒/次，隔天1次，連續(xù)使用30 d。治療結(jié)束后要求患者每2周復(fù)查1次，若連續(xù)3個(gè)月無復(fù)發(fā)，可1個(gè)月復(fù)查1次，連續(xù)隨訪6個(gè)月，隨訪期間發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)及時(shí)微波治療清除疣體。

1.5 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者臨床療效以及治療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率、HPV病毒轉(zhuǎn)陰情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：記錄疣體的消退和復(fù)發(fā)情況、治療后6個(gè)月內(nèi)的累積復(fù)發(fā)率及HPV轉(zhuǎn)陰情況，治愈：治療結(jié)束后原有皮損消退，連續(xù)6個(gè)月無新皮損出現(xiàn)或HPV病毒轉(zhuǎn)陰；好轉(zhuǎn)：連續(xù)3個(gè)月無新發(fā)皮損；無效 ：治療后3個(gè)月內(nèi)有新發(fā)皮損?？傆行?(治愈+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治愈率和總有效率均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 (n，%)

2.2 兩組不同時(shí)間復(fù)發(fā)情況比較 研究組患者0～6周內(nèi)、7～12周內(nèi)、13～24周內(nèi)以及累計(jì)復(fù)發(fā)率均低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組患者HPV病毒轉(zhuǎn)陰情況比較 治療前，研究組患者單獨(dú)感染低危HPV患者28例(65.12%)，合并高危多重HPV感染患者15例(34.88%)，對照組中單獨(dú)感染低危HPV患者32例(74.42%)，合并高危多重HPV感染患者11例(25.58%)。治療后6個(gè)月復(fù)查HPV，研究組中26例患者轉(zhuǎn)陰(60.47%)，其中低危HPV患者中19例轉(zhuǎn)陰(67.86%)，多重HPV感染患者中7例轉(zhuǎn)陰(46.67%)；對照組13例患者轉(zhuǎn)陰(30.23%)，其中低危HPV患者中10例轉(zhuǎn)陰(31.25%)，多重HPV感染患者中3例轉(zhuǎn)陰(27.27%)。研究組HPV總轉(zhuǎn)陰率和低危HPV轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.9291、8.0137，P＜0.05)；兩組高危HPV轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.008，P＞0.05)。

表2 兩組不同時(shí)間復(fù)發(fā)情況比較［n(%)］

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間兩組均無明顯局部藥物過敏反應(yīng)或全身不良反應(yīng)，用藥安全。

3 討論

肛管內(nèi)CA是一種常見的由HPV引起的性傳播疾病，近年來，在同性戀人群中肛門CA的患者越來越多，肛管是CA的主要易發(fā)部位，尤其是男性性行為者［5，6］，有研究提示女性肛門上皮比外陰上皮更易感染HPV［6］，肛管內(nèi)濕疣患者多合并有高危HPV感染，常伴有高級別上皮內(nèi)瘤變和鱗狀細(xì)胞癌，尤其男性同性戀患者［7］。由于肛管區(qū)有豐富的血液供應(yīng)，黏膜折疊或扭曲，治療區(qū)域往往暴露不足，亞臨床病變和病毒感染區(qū)域無法有效治療，并導(dǎo)致高復(fù)發(fā)率。建立治療肛管CA和減少復(fù)發(fā)的有效方法是目前備受關(guān)注的課題。

治療CA有多種方法，治療方法的選擇取決于CA的位置、大小、數(shù)量和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，包括有藥物治療(米喹莫特、鬼臼毒素、三氯乙酸、兒茶素)、液氮冷凍治療、電燒灼和外科切除等。如外用咪喹莫特，建議手術(shù)后治療，然而，因其毒性，會(huì)引起糜爛和潰瘍，所以它的適應(yīng)證僅限于外陰部和肛門周圍的病變，對肛管病變禁止局部使用［8］。ALA-PDT是一種新型的疾病診斷和治療技術(shù)，光敏劑在細(xì)胞內(nèi)聚集并殺死病變細(xì)胞，能破壞疣體，并對亞臨床病毒感染區(qū)造成選擇性和特異性破壞，是治療CA和非黑色素性皮膚腫瘤的新方法，該方法的治愈率和病毒清除率明顯高于藥物療法或物理破壞療法［9，10］。Ao等［11］研究中，15例患者(78.9%)接受3～6次ALA-PDT，1例患者接受了12次治療，3例接受了16次治療，最終19例患者可取得完全的臨床緩解。但是單獨(dú)采用光動(dòng)力治療，由于肛管內(nèi)皺褶多，敷藥后疣體不一定能夠完全暴露在光照下，導(dǎo)致治療次數(shù)和治療成本增加。所以作者的研究中在兼顧患者治療成本基礎(chǔ)上，每例患者僅予以3次光動(dòng)力治療，并且治療中每例患者使用2～3支光敏劑稀釋成20%濃度后敷在皮損位置，導(dǎo)致對照組單純使用光動(dòng)力療法治愈率(62.79%)和HPV轉(zhuǎn)陰率(30.23%)低于既往研究。在光動(dòng)力的基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人干擾素α2b栓治療，干擾素栓臨床上多用于女性陰道HPV感染治療，肛管內(nèi)用藥臨床數(shù)據(jù)較少，重組人干擾素α2b可誘導(dǎo)白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生具有酶活性的抗病毒蛋白，導(dǎo)致HPV E6/E7 mRNA、p16和 p53的表達(dá)量與陽性表達(dá)率均下降，不僅有抗病毒作用，還可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力，增強(qiáng)巨細(xì)胞吞噬能力，提高NK細(xì)胞、K細(xì)胞的殺傷活性，誘導(dǎo)內(nèi)源性干擾素的作用［12，13］。肛管內(nèi)濕疣患者多合并有高危HPV感染，既往有研究證實(shí)光動(dòng)力聯(lián)合干擾素α2b栓治療宮頸高危型HPV持續(xù)感染者及低級別上皮內(nèi)瘤變(CINⅠ)患者具有顯著療效，治療后6個(gè)月高危HPV轉(zhuǎn)陰率達(dá)70%～90%［14，15］。

綜上所述，光動(dòng)力聯(lián)合重組人干擾素α2b栓能提高臨床療效，減少CA復(fù)發(fā)率，幾乎沒有副作用，并且可以減少單純使用光動(dòng)力次數(shù)，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床實(shí)踐中值得推廣應(yīng)用。