糖尿病心臟自主神經病變發生的影響因素及其與腫瘤壞死因子α的相關性

居悅俊

(江蘇省常熟市第二人民醫院內分泌科，常熟市 215500，電子郵箱：827607315@qq.com)

糖尿病心臟自主神經病變(diabetic cardiac autonomic neuropathy，DCAN)作為糖尿病比較隱匿的一種并發癥，常被患者與臨床醫師所忽視，導致并發DCAN的糖尿病患者的死亡率是無并發DCAN的糖尿病患者的5倍[1]。雖然關于DCAN的發病機制尚未明確，但“炎癥學說”成為近年來醫學界研究的熱點之一[2-3]。有研究報道，大量腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)破壞胰島B細胞導致糖尿病[4-5]，但是關于TNF-α與DCAN相關性的文獻卻比較罕見，本研究探討TNF-α發生的影響因素及其與DCAN的相關性，以期為DCAN的早發現及早治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年3月至2019年3月于常熟市第二人民醫院內分泌科治療的92例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者作為研究對象。納入標準：T2DM診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標準[6]；年齡≥14周歲。排除標準：糖尿病急性并發癥；2周內曾酗酒、服用β受體阻滯劑、硝酸甘油等影響心率的藥物；近2周內檢出甲狀腺功能異常、有甲狀腺疾病藥物服用史。其中男性37例、女性55例，年齡(62.5±11.3)歲。所有患者均進行為期1 d的全導動態心電圖分析檢測，收集與心率變異性相關的指標，根據全導動態心電圖分析結果，將54例DCAN(心率變異性正常)的患者作為NDCAN組，38例非DCAN(心率變異性異常)的患者作為DCAN組；DCAN診斷標準參照Ewing試驗評分標準[7]。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集與血液生化指標測定 記錄兩組研究對象的年齡、性別、體質指數、糖尿病病程。兩組患者均禁食12 h，于清晨(接受藥物治療前)采集空腹肘正中靜脈血5 mL，血液樣本45℃水浴10 min,再3 000 r/min離心5 min，檢測空腹血糖、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、三酰甘油、膽固醇、LDL-C、HDL-C、肌酐、尿酸，檢測儀器為ABX Micros 60全自動血液分析儀，肝功能相關指標檢測試劑盒購自常州光寶醫療器械(批號：20162400303)；腎功能相關指標檢測試劑盒購自常州光寶醫療器械(批號：20162400305)；采用放射免疫法測定TNF-α，試劑盒購自上海撫生實業公司(批號：A102967)。

1.2.2 心率變異性指標檢測：心率變異性是指在心電圖中一段時期內相鄰的正常RR間期變異性，本研究采用時域分析法，于治療前采用美高儀公司的心率變異性分析系統以及HOLTER5.0CH型24 h全導動態心電圖檢查儀檢測心率變異性指標，包括全部竇性心搏RR間期的標準差(standard deviation of normal to normal RR intervals，SDNN)、相鄰RR間期差的均方根(root mean square difference of successive RR in-tervals，rMSSD)、低頻/高頻比值(low frequency/high frequency,LF/HF)，其中LF反映交感和迷走神經的雙重調節，HF只反映迷走神經的調節，LF/HF反映自主神經系統的平衡狀態，代表交感神經張力。

1.3 統計學分析 采用 SPSS 23.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，比較采用t或t′ 檢驗；計數資料以例數和百分比表示，組間差異比較采用χ2檢驗；采用二元Logistic回歸模型分析DCAN的獨立影響因素；采用Pearson相關分析各指標間的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組各指標的比較 兩組的糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、LDL-C、肌酐、尿酸、TNF-α、SDNN、rMSSD比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)，而年齡、性別、體質指數、膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LF/HF比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組各指標的比較

組別nHDL-C(x±s,mmol/L)LDL-C(x±s,mmol/L)肌酐(x±s,μmoI/L)尿酸(x±s,μmoI/L)TNF-α(x±s,ng/L)SDNN(x±s,ms)rMSSD(x±s,ms)LF/HF(x±s)DCAN組381.8±0.93.2±1.081.9±25.396.2±30.5102.6±25.483.8±15.123.7±11.81.2±0.4NDCAN組541.6±0.62.7±0.765.3±20.168.8±21.771.1±19.3114.1±11.229.1±10.71.4±0.6 t/t'/χ2值1.1962.6583.502 4.755 6.75810.503-2.284-1.918P值0.2320.0080.001<0.001<0.001<0.001 0.025 0.055

2.2 影響DCAN發生的多因素Logistic回歸分析 將2.1中有統計學差異的指標(糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、LDL-C、肌酐、尿酸、TNF-α、SDNN、rMSSD)作為自變量(均以連續變量納入)，以是否發生DCAN作為因變量(是=1，否=0)，納入多因素Logistic回歸分析模型中進行分析，采用向前法進行變量篩選。結果顯示，糖尿病病程、尿酸、TNF-α、SDNN是DCAN的影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響DCAN發生的多因素Logistic回歸分析

2.3 DCAN患者TNF-α與各指標的相關性分析 DCAN患者TNF-α水平與SDNN、rMSSD呈負相關，與肌酐、尿酸水平呈正相關 (P<0.05)，見表3。

表3 TNF-α與各指標間的相關性分析

3 討 論

DCAN是糖尿病性心臟病中發病率較高的一種并發癥，同時也是常見的糖尿病慢性并發癥，是由糖尿病代謝異常與微血管病變引起的全身神經病變[8]。目前，DCAN的發病機制仍未明確，通常認為DCAN是由多種病因共同引起的，國內外學者普遍認可的假說是血管機制與代謝機制[9-10]。

本研究結果顯示，兩組患者的糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、LDL-C、肌酐、尿酸、TNF-α、SDNN、rMSSD比較，差異有統計學意義(P<0.05)，而年齡、性別、體質指數、膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LF/HF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；Logistic回歸分析顯示，糖尿病病程、尿酸水平、TNF-α、SDNN是DCAN發生的影響因素(P<0.05)。臨床上DCAN與糖尿病腎病均屬于糖尿病微血管病變范疇，尿酸增高表明腎臟病變惡化，這與糖尿病腎病早期表現為尿酸增高具有一致性[11]。TNF-α是由單核巨噬細胞活化形成，對腫瘤細胞具有殺傷及抑制作用，可促進細胞分化與增殖，參與機體免疫性疾病的病理過程[12]。Schmidt等[13]于1993年首次提出，在T2DM形成過程中，某些介導炎癥的化學因子發揮著媒介作用，奠定了T2DM“炎癥學說”的理論基礎。TNF-α水平增高可促進血管平滑肌細胞增殖，通過激活核轉錄因子κB、激活蛋白1途徑，并抑制內皮型一氧化氮合酶的釋放等機制來損傷動脈內皮細胞，促進血栓與新生血管形成，使細胞壞死；同時，TNF-α水平增高可促進脂肪分解，引起血漿游離脂肪酸水平升高，從而誘發高胰島素血癥與胰島素抵抗，致使脂代謝異常，誘發動脈硬化[14-15]。由于糖尿病與DCAN擁有共同的血管病變機制[16]，因此上述TNF-α對血管的作用機制不僅適用于糖尿病也適用于DCAN。糖尿病本身會導致神經生長因子合成減少，心臟自主神經軸索營養障礙、再生受損[17]；其次TNF-α還可以通過絲裂原活化蛋白激酶、核轉錄因子κB等多條信號通路引起神經細胞功能異常和凋亡[18]。心率變異性可反映自主神經系統活性和定量評估心臟交感神經和迷走神經的張力和平衡性，其中時域指標SDNN可以用于評價患者的自主神經受損程度[19]。研究顯示，DCAN患者的SDNN明顯低于NDCAN組，提示提示糖尿病對心臟自主神經造成明顯去神經化損傷，導致交感神經、迷走神經的功能失衡，可能引起室性心律失常等并發癥[20]。

本研究結果還顯示，DCAN患者TNF-α水平與SDNN、rMSSD呈負相關，與肌酐、尿酸呈正相關 (P<0.05)，提示TNF-α作為一種多效生物活性炎癥因子可能參與了心臟自主神經和腎臟功能損害的病理過程。目前臨床上關于尿酸、肌酐與DCAN的研究比較多[18-19]，但是關于TNF-α與DCAN的研究仍比較罕見。為了實現DCAN早發現早診斷的目標，臨床上可以在傳統心率變異性指標的基礎上結合TNF-α、尿酸、肌酐等指標進一步提高對DCAN的診斷率。

綜上所述，DCAN患者的TNF-α水平與SDNN、rMSSD、肌酐、尿酸水平相關，在心率變異性指標的基礎上結合TNF-α、尿酸、肌酐等指標分析可進一步提高對DCAN的診斷率，實現對DCAN進行早診斷、早治療。