肝硬化后肝癌患者的臨床特征及肝硬化進展為肝癌的危險因素▲

黃培寧 程吉云 余賢恩 韋凱揚 彭乃寶 藍常明

(廣西百色市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，百色市 533000，電子郵箱：hpn25h702@sina.com)

原發(fā)性肝癌主要發(fā)于肝臟的間葉或上皮組織，是我國高發(fā)的一類惡性腫瘤[1]。原發(fā)性肝癌目前的致病機制尚不明確，但與乙肝病毒感染、飲水污染、肝硬化、長期飲酒等多種因素相關[2]。原發(fā)性肝癌早期癥狀較隱匿，無明顯特異性，但病情進展較快，當表現(xiàn)出明顯癥狀時多已處于中晚期，這增加了治療難度。在肝癌發(fā)生后，患者生存期多不超過6個月[3-4]。為此，本研究分析了肝硬化后肝癌患者的臨床特征及肝硬化進展為肝癌的危險因素，以期為肝癌的預防和干預提供指導。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年3月至2017年12月百色市人民醫(yī)院收治的200例肝硬化患者的臨床資料。其中發(fā)生癌變的100例為觀察組，未發(fā)生癌變的100例為對照組。納入標準：所有患者均結合病因、病史、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥，行影像學及組織學檢查后確診為肝硬化[5]。排除標準：病歷資料不全者。

1.2 研究方法 收集患者的臨床資料和入院時實驗室檢查結果,包括性別、年齡、飲酒情況、肝硬化病程、病因、ALT、AST。

1.3 相關判定標準 (1)癌變判定標準[6]：具有病毒感染或肝硬化基礎，肝臟占位直徑≥2 cm，CT或MRI檢查提示占位部位呈“快進快出”表現(xiàn)。(2)嗜酒臨床診斷標準[7]：長期、大量飲酒史，每日攝入酒精量超過40 g，連續(xù)5年以上。(3)乙型病毒性肝炎后肝硬化[8]：① 有慢性乙型肝炎病史和(或)乙型肝炎病毒的抗原抗體標記或乙肝病毒DNA陽性；② 臨床上有肝功能減退和門靜脈高壓的表現(xiàn)，影像學檢查支持肝硬化改變。(4)酒精中毒肝硬化[9]：① 長期、大量飲酒史，每日攝入酒精量超過40 g，連續(xù)5年以上；② 有肝功能減退和門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)，影像學檢查支持肝硬化改變；③ 無肝炎病史，肝炎病毒標記物陰性。(5)循環(huán)功能障礙肝硬化[10]：① 有器質(zhì)性心臟病史，充血性心力衰竭持續(xù)半年以上；② 肝臟增大質(zhì)地變硬，壓痛不明顯，心力衰竭糾正后肝臟不能回縮至正常。(6)膽汁淤積性肝硬化[11]：① 存在膽汁淤積的生化證據(jù)，主要是堿性磷酸酶升高；② 抗線粒體抗體陽性；③ 組織學上存在非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管破壞的表現(xiàn)。當滿足以上3條標準中的兩條時即可確診。(7)隱源性肝硬化[12]：① 臨床、影像學、組織學符合肝硬化診斷；② 排除病毒感染相關肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病相關肝硬化、Wilson病、血色病、血吸蟲性肝硬化、營養(yǎng)不良性肝硬化、中毒性肝硬化、血管性肝病肝硬化階段。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。 計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Logistic回歸模型進行多因素分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 肝硬化后肝癌患者的臨床特征 100例肝硬化后肝癌患者，年齡30～75歲，以年齡≥50歲、男性為主，乙型病毒性肝炎是最常見的病因。見表1。

表1 100例肝硬化后肝癌患者的臨床特征

2.2 肝硬化進展為肝癌的危險因素的單因素分析 觀察組年齡≥50歲、男性、酗酒>10年、HBV感染的患者比例均高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 單因素分析結果[n(%)]

2.3 肝硬化進展為肝癌的危險因素的多因素分析 以肝硬化是否發(fā)生肝癌為因變量，以年齡、性別、酗酒時長、HBV感染為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，變量賦值見表3。 結果顯示，年齡≥50歲、男性、酗酒>10年、HBV感染均是肝硬化進展為肝癌的危險因素(均P<0.05)，見表4。

表3 變量賦值情況

表4 多因素Logistic回歸分析結果

3 討 論

原發(fā)性肝癌是臨床較為常見的惡性腫瘤，具有較高致死率，嚴重威脅人類生命健康?，F(xiàn)階段原發(fā)性肝癌發(fā)病原因及機制仍在研究中，有學者認為與病毒性肝炎、肝硬化、肝癌家族史及黃曲霉素等化學致癌物有關[13]。臨床研究表明，超過80%的原發(fā)性肝癌都是在肝硬化基礎上發(fā)生的，肝硬化是引發(fā)原發(fā)性肝癌的主要危險因素[14]。對于原發(fā)性肝癌，臨床上一般遵循“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”的原則。因此，了解肝硬化后肝癌患者的臨床特征及肝硬化進展為肝癌的危險因素有極為重要的臨床價值。

本研究對100例肝硬化后肝癌患者的臨床資料進行分析后發(fā)現(xiàn)其具有以下特征：大部分患者為中老年人，其中以≥60歲年齡段患者為最多，提示該年齡段的肝硬化患者可能更易進展為肝癌，這與既往研究結果相似[15]； 男女比例為2.45 ∶1，男性患者更為常見；乙型病毒性肝炎是肝硬化后肝癌最常見的病因。

多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡≥50歲、男性、酗酒>10年、HBV感染均是肝硬化進展為肝癌的高危因素(P<0.05)。分析其原因有：(1)年齡。肝臟功能隨著年齡的增大逐漸退化，肝功能的代謝能力降低，對于肝臟積累的有毒物質(zhì)的分解能力下降，肝臟長期暴露在有毒物質(zhì)下發(fā)生癌變的可能性顯著升高。(2)男性。男性與肝硬化后肝癌發(fā)生有關，這可能是因為肝癌的發(fā)生與DNA損傷和氧化應激有關，而雄激素能夠介導DNA損傷和氧化應激促進肝癌發(fā)生[16]。此外，男性群體吸煙、嗜酒較多，煙草中的芳香胺、亞硝銨及多環(huán)芳烴等致癌物質(zhì)的代謝與解毒主要在于肝臟；煙草也會使抑癌基因失活，增強原癌基因的表達，提升癌變風險；肝硬化患者肝臟的代謝及解毒能力較弱，煙草中的有毒物質(zhì)對肝臟的影響較大。(3)酗酒。肝臟每日只能代謝一定量的乙醇，當酒精攝入量超過肝臟的代謝能力時，血液中乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛就會升高蓄積，而乙醛具有致癌性，易引發(fā)癌癥。此外，乙醇及其衍生物在人體代謝過程中會直接誘導炎癥反應、氧化應激反應，可產(chǎn)生腸源性內(nèi)毒素，進而損傷人體腸道屏障功能；長期的乙醇攝入會誘導腸源性內(nèi)毒素與人體脂多糖結合蛋白的結合，后者再與脂多糖結合后形成脂多糖—脂多糖結合蛋白復合物；脂多糖會加速炎性細胞因子的轉(zhuǎn)錄與釋放，刺激肝臟星狀細胞向成纖維細胞轉(zhuǎn)化，最終導致肝纖維化，使部分干細胞長期處于損傷、修復及增生狀態(tài)，這種增生不同于正常干細胞增生，當達到一定數(shù)量后會出現(xiàn)團帶狀或結節(jié)狀的肝細胞增生，在臨床上表現(xiàn)為肝細胞癌[17]。(4)HBV感染。HBV長期存在于患者肝細胞內(nèi)，在肝細胞核內(nèi)復制病毒的核酸部分，然后再在細胞質(zhì)中包上外殼；如此反復整合的過程中，可不斷刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生致敏淋巴細胞及相應的抗體；而與抗體結合的致敏淋巴細胞和表面帶有乙型肝炎病毒的肝細胞相結合，使肝細胞破壞，病毒被消滅[18]。在這個過程中，還產(chǎn)生纖維因子使纖維母細胞合成膠原的作用增強，致使肝內(nèi)纖維組織不斷地增生，久而久之，使肝臟發(fā)生纖維化，形成肝硬化。此外，HBV感染可以激活正常成年人肝臟不表達的癌胚蛋白spalt樣轉(zhuǎn)錄因子4(spalt-like transcription factor 4,SALL4),而SALL4可特異性負向調(diào)控微小RNA-200c的轉(zhuǎn)錄，使微小RNA-200c失去對程序性細胞死亡配體1表達的阻遏作用，導致程序性細胞死亡配體1的高表達，程序性細胞死亡配體1與T細胞表面的程序性細胞死亡受體1結合，進而抑制T細胞增殖及細胞毒性介質(zhì)的分泌，促進T細胞凋亡，在肝癌細胞免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用[19]。

綜上所述，肝硬化后肝癌多發(fā)生于男性、≥50歲的患者，乙型病毒性肝炎是肝硬化后肝癌的主要病因。年齡>50歲、男性、酗酒>10年、HBV感染均是肝硬化進展為肝癌的獨立危險因素。