以失明為首發(fā)癥狀的線粒體腦肌病1例病例報道及文獻(xiàn)分析

崔焜焱,姚建華,朱博馳,毛西京

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130041)

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，男，45歲，主訴：“雙眼失明21天，認(rèn)知障礙、右側(cè)肢體活動不靈19天伴陣發(fā)性抽搐7天”于2018年11月26日入院。入院前21天勞累后出現(xiàn)雙眼失明，伴周身不適、四肢酸痛及心悸，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭部CT檢查示左側(cè)基底節(jié)區(qū)點狀高密度影，化驗示心肌酶及肌鈣蛋白增高，心電圖示竇性心動過速，未治療，急診于我院行頭部MRI檢查(圖1)示左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見點狀稍短T1信號，未同意進(jìn)一步診治。上述癥狀持續(xù)約19 h后視力好轉(zhuǎn)，可識別物體形狀及輪廓。入院前19天逐漸出現(xiàn)認(rèn)知障礙及右側(cè)肢體活動不靈，再次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭部CT及頭部MRI+MRA(圖2)檢查后診斷為“腦梗死”，口服拜阿司匹靈及靜點藥物治療(具體不詳)，癥狀未緩解，并逐漸加重至不能行走。入院前7天出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為呼之不應(yīng)，頭向一側(cè)轉(zhuǎn)動，雙眼上視，口角歪斜，口吐白沫，伴舌咬傷，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，無二便失禁，給予地西泮靜推后約10 min癥狀緩解，共發(fā)作1次。住院期間出現(xiàn)發(fā)熱2次，體溫最高達(dá)38.4℃。既往：近10年易疲勞，不能從事體力勞動，活動后易心悸；7年前出現(xiàn)“雙耳聽力下降”；9個月前“抽搐”1次，表現(xiàn)為呼之不應(yīng)，頭向一側(cè)轉(zhuǎn)動，雙眼上視，口角歪斜，口吐白沫，伴舌咬傷，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，無二便失禁。其母親50余歲去世(具體原因不詳)，身材矮小，有糖尿病及雙耳聽力下降病史；其姨母有雙耳聽力下降；其弟弟身材矮小，有聽力下降。查體：身高：162 cm，體重：48 kg。意識清楚，反應(yīng)遲鈍，不完全性混合性失語。右上肢可見肌束顫動。右側(cè)肢體肌張力增高，右上肢肌力3級，右下肢肌力3+級，右側(cè)Babinski及Chaddock征陽性。余可配合神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯陽性體征。

1.2 檢測指標(biāo)

心肌酶：乳酸脫氫酶 305U/L，α-羥丁酸脫氫酶 260 U/L。頭部MRI(圖3)：左側(cè)顳枕頂葉見大片狀稍長T1稍長T2信號，DWI左側(cè)顳枕頂葉見大片狀高信號，ADC信號混雜，腦室、腦池和腦溝及腦裂形態(tài)、大小及位置未見異常，中線結(jié)構(gòu)居中。腦電圖：背景活動：清醒安靜閉目時雙側(cè)枕區(qū)可見低至中波幅6-7波/秒的θ節(jié)律，夾雜少量低波幅16-24波/秒的β波。調(diào)節(jié)調(diào)幅差，睜眼后α抑制欠完全。異常波：左側(cè)額、前中顳區(qū)持續(xù)中波幅慢波活動。

1.3 基因檢測(北京海思特醫(yī)學(xué)檢驗實驗室)

mtDNA A3243G位點雜合突變(圖4)。

1.4 治療方法和結(jié)果

給予維生素E、ATP、輔酶Q10、B族維生素、丁苯酞、左乙拉西坦等對癥支持治療。患者反應(yīng)遲鈍減輕，可簡單溝通，經(jīng)攙扶可行走，未再出現(xiàn)抽搐，患者家屬要求返回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。后期隨訪知患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。

圖1 2019年11月5日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭部CT(A)及我院頭部MRI(B-F)

圖2 2019年11月14日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭部CT(A)及11月18日頭部MRI+MRA(B-F)

2 討論

線粒體腦肌病有線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(Mitochondrial Encephalomyopathy,Lactic acidosis,And Stroke-like episodes,MELAS)、kearns-sayre綜合征(Kearns-sayre,s syndrome，KSS)、 肌陣攣性癲癇伴肌肉篷毛樣紅纖維 (Myoclonus epilepsy ragged-red fibers,MERRF) 綜合征及許多其他分型，其中MELAS是發(fā)生率最高的[1]。MELAS是一組主要臨床表現(xiàn)為大部分在青少年時期起病，早期多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的頭痛、惡心、嘔吐，有活動后易疲勞，休息后又可緩解，可伴有體格和智能發(fā)育遲滯，神經(jīng)性耳聾、共濟失調(diào)等，成年后可出現(xiàn)卒中樣發(fā)作，可表現(xiàn)為肢體癱瘓、偏盲、癲癇等的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[2]，其他系統(tǒng)受累可表現(xiàn)有胃腸道癥狀(假性腸梗阻)、心臟傳導(dǎo)阻滯、糖尿病、甲狀腺功能減退等[3]。

圖3 2019年11月26日我院頭部MRI

圖4 基因檢測示mtDNA A3243G位點雜合突變

由于諸多MELAS患者復(fù)雜多變的臨床表現(xiàn),缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)而易于誤診為腦梗死、腦炎、癲癇等，目前主要有Walker診斷標(biāo)準(zhǔn)和Morava線粒體疾病評分系統(tǒng)兩套診斷標(biāo)準(zhǔn)，二者側(cè)重點不同[4,5]，患者在治療和預(yù)后判斷上有所偏差。目前診斷MELAS的主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、血乳酸檢測、肌肉活檢、影像學(xué)檢查、基因序列檢測等進(jìn)行綜合診斷。中國神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病的診治指南指出線粒體病具有神經(jīng)系統(tǒng)易于受累以及多系統(tǒng)損害的臨床特點，依據(jù)臨床表現(xiàn)以及常規(guī)的MRI或電生理改變，可以考慮到線粒體病的可能性，而后進(jìn)行線粒體病生物標(biāo)志物測定、線粒體基因和呼吸鏈復(fù)合體功能檢查，如果發(fā)現(xiàn)的異常具有致病性，而非老化或繼發(fā)性改變，即可確定診斷并進(jìn)行分型[6]。MRI對MELAS具有較高的診斷價值，伴有卒中發(fā)作的MELAS應(yīng)該被認(rèn)為是腦梗死患者的重要鑒別診斷[7]。與腦梗死不同的是，MELAS的影像學(xué)改變與腦血管支配分布不一致，并隨時間的變化而波動、遷移，甚至是消失。MELAS卒中樣發(fā)作急性期病變表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI及FLAIR序列呈對稱或非對稱的高信號。在DWI上MELAS常表現(xiàn)為皮層及皮層下高信號，但有研究表明隨著病情病程不同，病變區(qū)ADC值也會發(fā)生相應(yīng)改變。與腦梗死急性期僅存在細(xì)胞毒性水腫不同，MELAS急性期可同時存在細(xì)胞毒性水腫與血管源性水腫，但以血管源性水腫為主，故DWI上表現(xiàn)為高信號，但ADC值正常或輕度增高；慢性期主要為細(xì)胞毒性水腫，DWI高信號、ADC低信號；亞急性期表現(xiàn)為DWI和ADC高與低信號并存。有研究表明，由于細(xì)胞能量供應(yīng)不足，1周后即發(fā)生細(xì)胞毒性水腫[8,9]。本例患者核磁ADC可見低信號及等信號，考慮血管源性水腫及細(xì)胞毒性水腫同時存在。

基因檢測是診斷MELAS的金標(biāo)準(zhǔn)。研究證明，A3243G、A3252G、T3271C、T8993G和T8993C突變符合mtDNA致病突變的判斷標(biāo)準(zhǔn)，是線粒體腦肌病較為常見的mtDNA致病突變[10-12]，其中線粒體腦肌病患者80%是由mtDNA第3243發(fā)生A到G的點突變(A4243G)所致，本例患者的突變位點即位于此處。

本例患者為45歲男性，既往無腦血管病危險因素及基礎(chǔ)疾病，身材矮小，不耐受疲勞，既往有癲癇發(fā)作及雙耳聽力下降病史，其母親、姨母及弟弟有相似病史，此次以卒中和癲癇發(fā)作形式起病，入院后化驗提示乳酸脫氫酶高于正常，線粒體腦肌病患者可以伴有血乳酸及CK水平異常,但乳酸增高并非診斷線粒體病所必需，因患者有感覺性失語及肢體活動不靈，血乳酸測定未能進(jìn)行。頭部MRI可見左側(cè)顳枕頂葉異常信號，為責(zé)任病灶，呈“層狀壞死樣”，頭部MRA未見供血血管明顯狹窄，由此可與腦梗死進(jìn)行鑒別。患者病程中伴有發(fā)熱，發(fā)熱可為病毒性腦炎的前驅(qū)癥狀，MELAS與病毒性腦炎發(fā)病年齡相似，但病毒性腦炎一般無反復(fù)發(fā)作、無運動不耐受及相關(guān)家族史，MELAS急性起病前發(fā)熱,可能與體溫升高后機體能量需求增加、無氧代謝加強導(dǎo)致乳酸堆積有關(guān)[13]。行基因?qū)W檢測，結(jié)果提示A3243G位點雜合突變，從而得以確診。然而比較遺憾的是患者母親已去世，姨母及弟弟拒絕行基因檢測及進(jìn)一步檢查，未能追蹤患者母系家屬是否有mtDNA突變或是否為同一位點突變。

MELAS目前的治療多以對癥治療為主，主要有飲食治療、運動治療、避免使用導(dǎo)致疾病加重的藥物及針對線粒體功能障礙的藥物等。針對線粒體功能障礙的藥物通過抗氧化、清除自由基及補充代謝輔酶來改善患者癥狀。通過對該病例的學(xué)習(xí)，加深對MELAS臨床診治的認(rèn)識和理解，以期早期診斷、早期治療。隨著人們對線粒體疾病的認(rèn)識不斷提高，更多的治療措施將會被發(fā)掘，從而改善線粒體腦肌病患者的預(yù)后。