瑞舒伐他汀對老年收縮性心力衰竭病人基質金屬蛋白酶的影響

李帥奇 桑鵬程 孫飛

心臟收縮功能不全是多種心臟疾病的終末階段，細胞外基質降解引起心室重構是心功能不全進展的重要過程。近期隨訪觀察結果表明，使用他汀類藥物可以明顯影響心衰病人的左室重構過程，這種效果在使用高劑量他汀類藥物人群中更為明顯［1］。基質金屬蛋白酶（MMPs）是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶，主要生理作用是降解細胞外基質，MMPs的活性同左室重構明確相關。MMP-1和MMP-8屬于間質膠原酶，MMP-1由WBC、纖維細胞及內皮細胞分泌，主要分解Ⅰ型和Ⅲ型膠原，其將膠原纖維降解為2個不等片段，隨后再由MMP-2、MMP-9和MMP-3對片段進行降解。MMP-8主要由中性粒細胞和巨噬細胞分泌，除了降解細胞外基質中的膠原蛋白外，還可以增加中性粒細胞的趨化效果，在炎癥反應中起著重要作用。既往有研究表明，瑞舒伐他汀可以明顯降低心力衰竭（心衰）病人的MMP-2和 MMP-9水平［2］，但瑞舒伐他汀對心衰病人MMP-1、MMP-8的影響目前仍不明確。本研究旨在明確瑞舒伐他汀對老年收縮性心衰病人MMP-1和MMP-8的影響，初步探討他汀類藥物影響心肌重構的可能機制。

1 對象和方法

1.1 研究對象 納入2017年8月至2018年12月于解放軍第967醫院就診的NYHA心功能分級為Ⅰ～Ⅲ級的收縮性心衰病人。入選標準：年齡65～80歲；LVEF＜40%；LDL-C＞1.8 mmol/L；入院前1個月未使用他汀類藥物。排除標準：入院時伴感染性疾病；心肌病和瓣膜相關性心功能不全；肌酸激酶和丙氨酸氨基轉移酶超過正常值；服用激素類藥物；伴有自身免疫性疾病；因骨關節或肺部疾病運動障礙者。本研究經醫院倫理委員會批準，病人簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有入院病人根據病情給予心衰常規藥物治療。病情穩定后隨機分為對照組和藥物組；2組病人均繼續接受常規抗心衰治療。對照組病人不給予他汀類藥物，藥物組病人給予瑞舒伐他汀鈣片10 mg/d。所有病人在分組前及隨訪4周后留取靜脈血2 mL，以枸櫞酸鈉抗凝，1 h內離心提取血漿，-80℃低溫冰箱保存待檢測MMP-1、MMP-8和金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1），同時分別留取靜脈血2 mL檢測LDL-C和N端前腦鈉肽（NT-proBNP）水平。

MMP-1、MMP-8和TIMP-1濃度檢測采用 ELISA法，試劑盒購自Abcam公司。LDL-C水平采用日立7600臨床自動分析儀檢測。NT-proBNP水平采用膠體金免疫層析法檢測，檢測儀器為樂銳免疫定量分析儀，試劑由樂普科技提供。左室舒張末期直徑和LVEF采用美國HP-4500超聲心動圖儀檢測，探頭頻率為2.5MHz。6 min步行距離測試于室內走廊取直線距離50 m，病人自起點開始步行，測試中不給于鼓勵語言或暗示。病人出現例如氣促、無力等無法堅持癥狀時或計時到6 min時停止。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，率的比較采用χ2檢驗，組間均數比較采用獨立樣本t檢驗，組內均數比較采用配對樣本t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選病人的基本資料 103例病人納入本研究，8例病人退出研究，其中2例病人失訪，3例病人自行調整他汀類藥物用量，2例病人拒絕留取血樣，3例病人因服用他汀類藥物后產生疲乏感而調整他汀類藥物劑量，最終共85例病人完成隨訪研究，其中對照組43例，藥物組42例。2組病人在年齡、性別構成、心臟彩超參數、合并疾病及服藥等方面差異無統計學意義（P＞ 0.05），見表 1。

表1 2組病人的一般資料比較

2.2 服藥前后2組指標比較 服藥前，2組病人各檢測指標差異無統計學意義；服藥4周后，藥物組的LDL-C、NT-proBNP和MMP-1的水平均明顯低于服藥前和對照組，TIMP-1的水平較服藥前和對照組明顯升高，MMP-8的水平和6 min步行距離與服藥前及對照組相比，差異無統計學意義，見表2。

表 2 2 組 4 周后指標比較（±s）

表 2 2 組 4 周后指標比較（±s）

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與服藥前比較，△△P<0.01

項目 時間 對照組（n=43） 藥物組（n=42）LDL-C（mmol/L） 服藥前 3.07±0.60 3.05±0.71 4 周后 3.02±0.64 1.64±0.43**△△NT-proBNP（ng/L） 服藥前 1107±441 1136±402 4 周后 1048±334 901±280*△△6 min步行距離（m） 服藥前 482±57 491±62 4 周后 490±59 487±51 MMP-1（μg/L） 服藥前 13.4±4.1 14.7±4.3 4 周后 13.2±3.9 11.3±3.4*△△MMP-8（μg/L） 服藥前 18.1±6.5 17.4±7.3 4 周后 17.6±6.3 16.6±6.4 TIMP-1（μg/L） 服藥前 478±114 497±108 4 周后 498±111 568±106**△△

3 討論

他汀類藥物是心腦血管疾病治療的基石，可以明顯改善相關疾病的預后。

MMPs是參與左室重構的重要物質，近期有研究表明他汀類藥物有助于改善左室重構［3-4］，這可能同他汀類藥物對MMPs的影響有關。TIMP-1是正常存在于體內的MMPs天然特異性抑制劑，能抑制大多數MMPs的活性。本研究結果表明，常規劑量的瑞舒伐他汀可以明顯降低MMP-1水平，同時增加TIMP-1的水平，這提示他汀類藥物可能通過MMPs/TIMP-1雙途徑影響左室重構。高水平的MMP-1同心衰病人不良預后相關［5］，但他汀類藥物對MMP-1的抑制效果是否同其改善心衰病人的臨床預后有關尚需試驗證實。

慢性心功能不全是一種慢性低程度炎癥狀態。他汀類藥物除了發揮調脂作用之外，還具有抗炎、抗氧化的多效性作用。MMP-8作為降解細胞外基質的主要物質，同心肌梗死后不良預后明確相關［6］，MMP-8同樣也是參與炎癥過程的重要物質。既往動物實驗結果表明，他汀類藥物可以降低牙周組織MMP-8的表達［7］。但本研究結果顯示，常規劑量的瑞舒伐他汀對心衰病人MMP-8的水平無明顯影響。產生這種結果差異的可能原因除了試驗對象不同外，檢測的標本差異及標本炎癥程度的差異也是可能原因。

綜上所述，本研究結果表明，在收縮性心力衰竭病人中，瑞舒伐他汀可以降低MMP-1水平，增加TIMP-1水平，對MMP-8并沒有明顯影響。除MMP-1之外，尚有多種MMPs可以影響心臟細胞外基質的降解、重構，同時還存在多種MMPs的特異性抑制物例如TIMP-2等可以影響MMPs的活性，因此明確他汀類藥物對MMPs和心室重構的影響，需要更多的關于他汀類藥物對MMPs和TIMPs影響的研究證實。