衰弱與腸道微生物

張炳山 郁志明 洪侃

人口老齡化是一個全球性問題，我國也不例外。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2018年，我國≥65歲的人口已達1.67億，占總?cè)丝诘?1.9%［1］。在未來的15年，我國老年人口規(guī)模將快速攀升，高齡化進程提速，到2035年，老年人口將達到3.26億，占22.8%。衰弱（frailty）是與人口老齡化相關(guān)的最大問題之一，嚴重影響老年人健康、功能狀態(tài)、生活質(zhì)量和預(yù)期壽命，占據(jù)大量的醫(yī)療資源［2］。腸道微生物（gut microbiota）是生活在人類腸道內(nèi)與人類共生的復(fù)雜多樣的微生物群，與人類的生理、代謝、疾病、衰老密切相關(guān)。多項研究表明，腸道微生物群與人類的慢性炎癥、免疫功能及多種慢性疾病如高血壓、DM、腫瘤、癡呆等有關(guān)［3-4］。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群與衰弱關(guān)系密切［5-6］，本文就衰弱與腸道微生物群的關(guān)系進行綜述。

1 衰弱的特點及意義

衰弱是指機體脆弱性或易損性增加，維持自體穩(wěn)態(tài)能力降低的一種臨床狀態(tài)［7］。衰弱老人應(yīng)對應(yīng)激的脆弱性增加，從而導(dǎo)致發(fā)生失能、功能下降、跌倒、住院和死亡的危險增加。流行病學研究顯示，65歲以上的人群中，7%的人有衰弱；而80歲以上老年人群20%存在衰弱［8］。衰弱是老年人特定的綜合征，影響老年人預(yù)期壽命、健康、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量，增加發(fā)生負性健康結(jié)局（諸如跌倒、合并疾病、生理和心理依賴以及死亡）的危險，影響其治療的依從性和可行性，導(dǎo)致老年人對長期照護的需求增加，增加醫(yī)療費用［9］。因此，預(yù)防衰弱是一個非常重要的課題，可以減少失能發(fā)生率、照護機構(gòu)的入住率、長期照護的需求和醫(yī)療及社會的花費。

2 人類腸道微生物的組成及作用

人類的腸道內(nèi)存在約1013～1014個微生物，其中90%以上是擬桿菌門（Bacteriodetes）和厚壁菌門（Firmicutes）。放線菌門 （Actinobacteria）、變形桿菌門（Proteobacteria）、梭菌門（Fusobacteria）和藍藻菌門（Cyanobacteria）也是人類腸道的主要細菌，但豐度相對較少［10］。

腸道微生物群與宿主人類共生、相互作用，通過多種方式影響人類的健康。（1）參與營養(yǎng)代謝：腸道微生物如糞桿菌（Faecalibacterium）和梭菌XIVa（Clostridium XIVa）等可將糖類物質(zhì)發(fā)酵成能被腸道上皮細胞吸收的短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），包括乙酸、丙酸和丁酸；SCFAs有影響肌肉功能和預(yù)防結(jié)腸癌等的作用［11-12］，還能被宿主吸收并參與氨基酸合成和維生素產(chǎn)生的過程［13］。（2）屏障作用：腸道微生物通過共生微生物定植，防止外源致病性菌種入侵［14］。（3）調(diào)節(jié)免疫：腸道微生物通過作用于補體系統(tǒng)、T細胞成熟的過程，影響淋巴結(jié)構(gòu)的形成和誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)［15］。（4）影響宿主行為：動物實驗表明，腸道微生物可影響大腦功能，從而影響動物行為［16］。

3 年齡對腸道微生物的影響及長壽老人腸道微生物的特點

人腸道微生物群在屬存在著廣泛的差異，可分為擬桿菌型（Bacteroides）、普氏菌型（Prevotella）和瘤胃球菌型（Ruminococcus）［17］。年齡是影響腸道微生物穩(wěn)態(tài)最重要的因素之一。在老年期，腸道微生物群表現(xiàn)為失去微生物群組成的多樣性，優(yōu)勢物種減少，有益菌比例下降和間性厭氧菌增加［18］。

老年人生理狀態(tài)和生活方式的改變會影響腸道微生物群的組成，而腸道微生物群的變化反過來又會影響老齡宿主的健康。收集意大利、韓國、中國、日本、印度等5個國家100多例百歲老人腸道微生物數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，盡管各國長壽老人細菌特點有所不同，但與年輕人相比，無論國籍如何，百歲老人瘤胃球菌科的生物多樣性更高，厚壁菌門（Firmicutes）的相對豐度較高，推測維持瘤胃球菌科的生物多樣性和維持厚壁菌門相對較高的豐度有可能是改善老年人衰弱的方向。

4 衰弱與腸道微生物的關(guān)系

腸道微生物除受地域、飲食結(jié)構(gòu)、基因等因素影響外，多重用藥、多種疾病共存亦是影響腸道微生物組成的重要因素。衰弱老人常常因聽力、視力、活動能力、咀嚼能力下降，其飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生巨大變化；由于疲乏、體力活動減少、行走速度下降，腸道蠕動功能下降；由于自理能力下降，居住環(huán)境也發(fā)生巨大變化，這些改變均影響腸道微生物的組成。Marcus等［19］對178例老年受試者的糞便微生物群進行了研究，發(fā)現(xiàn)其糞便微生物的組成與居住地點有關(guān)。日間醫(yī)院、康復(fù)中心或長期住院老人的糞便微生物群會有不同。微生物群的組成與受試者衰弱程度、共患病類型、營養(yǎng)狀況、炎癥標志物和糞便中的代謝物等指標顯著相關(guān)。需長期護理的老年受試者個體微生物群的多樣性明顯低于社區(qū)居民。社區(qū)相關(guān)微生物群的喪失與老年人衰弱程度的增加有關(guān)，表明飲食、微生物群和健康狀況之間具有相關(guān)性，飲食驅(qū)動的微生物群變化與衰老后健康下降速度有著密切的聯(lián)系。Maffei等［20］發(fā)現(xiàn)，社區(qū)居住的成年人生物年齡的增長與胃腸功能失調(diào)有關(guān)。該研究使用34項衰弱指數(shù)（FI34）評估生物年齡，使用16S rRNA基因測序分析85例居住在社區(qū)的成年人的腸道微生物群落結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)在校正了年齡、性別、BMI、抗生素使用和其他混雜因素后，由瘤胃球菌屬、糞芽孢菌屬（Coprobacillus）和遲緩埃格特菌（Eggerthella lenta）組成的核心生物模塊與生物年齡呈正相關(guān)。Jackson等［5］對728對女性雙胞胎糞便樣本的研究發(fā)現(xiàn)，衰弱與腸道微生物群α多樣性呈負相關(guān)。Ticinesi等［21］進行了一項旨在闡明腸道微生物與多重用藥、多病共存和虛弱關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)用藥數(shù)量與腸道微生物多樣性呈顯著負相關(guān)，隨訪2年發(fā)現(xiàn)，腸道微生物多樣性低是死亡的重要預(yù)測因素。提示維持腸道微生物群的多樣性，有可能是減少衰弱發(fā)生、延緩衰老的有效手段。

另一方面，老年人營養(yǎng)狀況、肌肉含量、認知能力及精神狀態(tài)均是衰弱的組分。前文已經(jīng)提到，腸道微生物參與了宿主人類營養(yǎng)代謝，從多個方面影響老年人的營養(yǎng)狀況。腸道微生物群與老年人葉酸、維生素D、維生素B12缺乏，低蛋白型營養(yǎng)不良、肌肉含量、認知能力的關(guān)系已得到了證實。需要強調(diào)的是，衰弱可能是腸道微生物群影響人類認知功能的橋梁。Verdi等［6］分析了年齡≥40歲的1551例人糞便樣本的16S rRNA基因序列，并使用語言流暢量表（VF）、Deary-Liewald反應(yīng)時間（DLRT）、MMSE和CANTAB配對聯(lián)想學習測試量表（CANTAB-PAC）評估認知功能，發(fā)現(xiàn)DLRT、VF與腸道微生物群α多樣性呈負相關(guān)。然而，當將衰弱作為協(xié)變量時，DLRT和腸道微生物群α多樣性仍呈負相關(guān)，在排除了飲食、藥物等因素的影響后，這一負性關(guān)聯(lián)仍然存在。在調(diào)整了宿主衰弱狀態(tài)后，DLRT仍與伯克氏菌屬（Burkholderiales）的豐度呈負相關(guān)。這項研究表明，體力健康與腸道微生物群有較大的關(guān)聯(lián)，強調(diào)了在認知能力研究中同時考慮體力健康差異的重要性。

5 衰弱老人的腸道微生物干預(yù)研究

鑒于腸道微生物與衰弱的密切關(guān)系，腸道微生物有可能是影響衰弱發(fā)生發(fā)展的因素之一。通過干預(yù)腸道微生物群的組成，預(yù)防腸道微生物失衡，可能是預(yù)防衰弱、減少失能的一項有效干預(yù)措施。

益生元（prebiotics）是目前應(yīng)用最多的腸道微生物調(diào)節(jié)劑，在DM、腫瘤等疾病的治療中取得了良好的效果，但在衰弱老人中的研究較少，有幾項小樣本研究結(jié)果顯示其取得了顯著的效果。2013年，Neto等［22］進行了一項評估生物補充物［含6 g低聚果糖（Frutooligossacarides），108～109CFU 乳桿菌（Lactobacillus paracasei）、鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus）、嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）和乳酸雙歧桿菌（Bifidobacteriumlactis）］對衰弱老年人的炎癥標志物和身體成分影響的研究，結(jié)果顯示生物補充物沒有改變炎癥細胞因子水平或身體成分，但對亞健康的老年人的液體平衡具有保護作用。2016年Buigues等［23］進行了一項隨機雙盲研究。60例65歲以上的老人被隨機分為2組，一組早餐后給予益生元（菊粉混合物），另一組早餐后給予安慰劑（等量的麥芽糊精）。連續(xù)13周后，與安慰劑組相比，益生元組衰弱的發(fā)生率沒有得到顯著改善，但益生元顯著改善了衰弱病人疲勞和握力。最近的一項安慰劑隨機、雙盲、對照研究發(fā)現(xiàn)，益生元制劑能降低老年人的虛弱指數(shù)水平，在衰弱指數(shù)較高的老人中所起的作用更大［24］。Tran 等［25］研究顯示，小麥糊精、抗性淀粉、葡聚糖、可溶性玉米纖維和低半聚糖5種混合物制成的混合性益生元不能改變腸道微生物群的α或β多樣性，但可增加某些細菌類群的豐度，尤其是瘤胃菌科（Ruminococcaceae）、梭菌Ⅳ（Clostridium clusterⅣ）、副細菌科（Parabacteroides）和桿菌科（Phascolarctobacterium）細菌，并可降低衰弱老人趨化因子CXCL11水平，提示益生元可減輕衰弱老人的慢性炎癥。以上的干預(yù)研究雖取得了令人喜悅的結(jié)果，但均為小樣本、單中心的研究，干預(yù)時間較短，有待更大樣本和多中心的隨機雙盲試驗研究予以證實。

6 展望

腸道微生物與人類共生，參與了宿主生理、病理的過程，與宿主的生、老、病、死密切相關(guān)。腸道微生物受環(huán)境、飲食、年齡、基因等多方面的影響。在衰老的過程中，腸道微生物多樣性下降，有益菌群豐度減少，而健康長壽的百歲老人反而可保持腸道微生物的多樣性和相對高豐度的有益菌群，表明腸道微生物的改變與衰老密切相關(guān)。衰弱與腸道微生物相互影響，通過改善衰弱的程度，比如鍛煉、營養(yǎng)支持等，有望改變腸道微生物組成，增加腸道生物群組成的多樣性和抑制機會性病原體的生長。反過來，通過菌群移植和（或）有益菌或益生元的補充，有望改善老年人衰弱的狀態(tài)。由于腸道微生物組成的復(fù)雜性，進一步揭示腸道微生物與衰弱的關(guān)系任重而道遠。