地屈孕酮片與注射用絨促性素治療原因不明復發性流產的療效對比

劉苗苗， 張莉

（商丘市第一人民醫院 1 生殖中心， 2 產科， 河南 商丘476100）

自然流產通常由胚胎染色體異常、 母體內分泌失調、 生殖道感染等因素造成， 若與同一性伴侶連續出現超過3 次自然流產， 即稱為復發性流產［1］。 原因不明復發性流產 （URSA） 因不存在上述病因， 導致治療難度較大， 且易引發繼發性不孕，嚴重危害患者的身心健康［2］。 本研究旨在對比地屈孕酮片與注射用絨促性素治療原因不明復發性流產的療效， 報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經我院醫學倫理委員會批準， 選擇2018 年11月至2019 年8 月我院收治的82 例原因不明復發性流產患者，隨機分為兩組。 對照組41 例， 年齡23 ～44 歲， 平均 （30．11 ±3．85） 歲； 孕周6 ～18 周， 平均 （10．64 ± 3．27） 周。 觀察組41 例， 年齡24 ～45 歲， 平均 （30．18 ± 3．90） 歲； 孕周6 ～19周， 平均 （10．69 ± 3．31） 周。 兩組的一般資料比較， 差異無統計學意義 （P ＞0．05）， 具有可比性。

1.2 入選標準 納入標準： ①患者存在連續3 次以上自然流產史； ②生殖道無感染情況； ③患者及其配偶染色體檢測正常；④患者及其家屬自愿簽署知情同意書。 排除標準： ①嚴重心、肝、 肺及腎疾病者； ②急性感染期患者； ③內分泌及免疫功能異常者； ④精神疾病、 溝通障礙者。

1.3 治療方法 對照組患者排卵后給予注射用絨促性素 （上海第一生化藥業有限公司， 國藥準字H31020865， 規格： 1 000單位） 肌內注射， 2 000 單位／次， 3 次／周， 連續注射4 周。 觀察組患者排卵后口服地屈孕酮片 （Abbott Healthcare Products B．V．， 進口藥品注冊證號H20110211， 規格： 10 mg）， 1 片／次，2 次／d， 口服至孕20 周。

1.4 觀察指標 ①記錄并比較兩組治療前后的IL-4 及IFN-γ 水平， 采用DI-600 全自動生化分析儀 （江蘇英諾華醫療技術有限公司） 進行測定。 ②記錄并比較兩組治療前后的T 淋巴細胞水平， 包括Th17／Treg、 Treg／CD4+以及Th17／CD4+， 采用流式細胞術進行檢測。 ③比較兩組的妊娠結局， 包括早產、 足月產以及流產。 以早產+ 足月產例數計算妊娠成功率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0 軟件處理數據。 計量資料以± s 表示， 采用t 檢驗； 計數資料以百分比表示， 采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 IL-4 及IFN-γ 治療后， 兩組的IFN-γ 水平均下降， IL-4水平均上升 （P ＜0.05）； 觀察組的變化幅度均顯著大于對照組，差異有統計學意義 （P ＜0.05）。 見表1。

表1 兩組治療前后的IL-4 及IFN-γ 水平比較

表1 兩組治療前后的IL-4 及IFN-γ 水平比較

注： 與同組治療前比較， aP ＜0.05。

組別 n IFN-γ治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 41 336.89±32.06 267.82±26.88a 20.84±2.51 39.31±5.02a對照組 41 332.63±30.50 300.11±29.23a 21.58±2.72 32.09±4.57a t 0.616 5.207 1.280 6.810 IL-4 0.539 0.000 0.204 0.000 P

2.2 T 淋巴細胞 治療后， 兩組的Th17／Treg 以及Th17／CD4+水平均下降， Treg／CD4+水平均上升 （P ＜0.05）； 觀察組的變化幅度均顯著大于對照組， 差異有統計學意義 （P ＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后的T 淋巴細胞水平比較

表2 兩組治療前后的T 淋巴細胞水平比較

注： 與同組治療前比較， bP ＜0.05。

組別 n Th17／Treg治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 41 1.69±0.23 0.37±0.14b 3.98±0.35 6.90±1.05b 4.91±0.29 1.92±0.31b對照組 41 1.72±0.20 0.81±0.28b 4.01±0.38 5.07±1.01b 4.86±0.33 3.01±0.47b t 0.630 9.000 0.372 8.043 0.729 12.396 Treg／CD4+ Th17／CD4+P 0.530 0.000 0.711 0.000 0.468 0.000

2.3 妊娠結局 觀察組的妊娠成功率 （95.12%） 顯著高于對照組 （75.61%）， 差異有統計學意義 （P ＜0.05）。 見表3。

表3 兩組的妊娠結局比較 ［n （%）］

3 討論

早期復發性流產多與微生物學疾病有關， 晚期復發性流產則多由血栓性疾病造成， 而原因不明復發性流產與母體免疫系統紊亂有重要聯系。 研究［3］顯示， 由于妊娠屬于半同種異體移植， 若母體免疫系統能夠識別胎兒抗原并產生免疫反應， 則可正常妊娠， 若無法識別或免疫反應不足， 則可造成自然流產。

注射用絨促性素為促性腺激素藥物， 可保護并維持母體黃體功能， 促使其分泌孕激素， 加快卵泡生成及成熟［4］。 但該藥長期使用可產生抗體， 影響垂體促性腺功能。 地屈孕酮為天然孕激素制劑， 可減少妊娠子宮興奮性， 促進子宮內膜進入分泌期， 同時調節母體免疫環境， 進而保護胎兒［5］。 本研究結果顯示， 治療后， 兩組的IFN-γ、 Th17／Treg 以及Th17／CD4+水平均下降， IL-4、 Treg／CD4+水平均上升， 且觀察組的變化幅度較大；此外， 觀察組的妊娠成功率較高。 該結果表明， 與注射用絨促性素相比， 地屈孕酮片治療原因不明復發性流產的效果更佳，利于調節母體免疫功能， 減輕免疫排斥， 進而保護胎兒， 降低自然流產率。 IL-4 可促進抗體產生， 增強巨噬細胞功能， 從而調節免疫反應， 其水平下降可造成母體免疫失衡， 從而影響妊娠結局［6］。 IFN-γ 則具有免疫調節作用， 可活化中性粒細胞，促進輔助T 細胞的分化， 進而釋放IL-4。 地屈孕酮片通過激活胎兒-母體界面的孕酮受體， 誘導封閉因子合成， 從而上調T輔助細胞， 提升IL-4 的表達水平， 同時抑制IL-17 表達， 進而激活保護性免疫反應。 研究［7］表明， 母體及胎兒的免疫平衡主要受Th17 及Treg 支配。 Th17 屬于T 細胞亞群， 主要分泌IL-17， 具有較強的促炎作用， 可誘導中性粒細胞聚集， 進而引發細胞浸潤及組織破壞。 Treg 為特異性表達轉錄因子， 負責分泌IL-4， 同時可調節CD4+細胞， 其介導的免疫功能可抑制母體免疫耐受性。 研究［8］表明， 地屈孕酮片通過誘導淋巴細胞分泌孕酮誘導組織因子， 抑制自然殺傷細胞活性， 促進Treg 表達，從而調節細胞及體液免疫， 改善免疫微環境， 進而維持妊娠。

綜上所述， 與注射用絨促性素相比， 地屈孕酮片治療原因不明復發性流產的效果更佳， 利于調節母體免疫功能， 減輕免疫排斥， 進而保護胎兒， 降低自然流產率， 值得推廣應用。