利拉魯肽對初診2 型糖尿病合并下肢動脈硬化性疾病男性患者白介素-6 和股動脈內膜中層厚度的影響

孫艷， 代丹嬌， 陳智偉， 張華清

（南方科技大學醫院 內分泌科， 廣東 深圳518055）

2 型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus， T2DM） 合并下肢動脈硬化性疾病 （lower extremity arteriosclerotic disease， LEAD）患者的心血管事件發生率與病死率明顯增加， 針對動脈硬化的危險因素進行預防藥物治療無滿意效果， 因此尋找新的干預和治療手段非常必要。 近年來， 新型降糖藥胰高血糖素樣肽（glucagon－like peptide－1， GLP－1） 受體激動劑受到越來越多的關注， 研究［1］顯示， GLP－1 受體激動劑能有效減少糖尿病合并心腦血管事件的發生。 研究［2］證實， 白介素－6 （interleukin－6， IL－6） 作為炎性反應的關鍵因子， 其水平與動脈硬化性疾病的發生、 發展密切相關， 可預測冠心病預后。 本研究通過檢測治療前后的IL－6 及股動脈內膜中層厚度 （intima－media thickness， IMT） 變化來探討利拉魯肽治療初診T2DM 合并LEAD 男性患者的療效， 為治療動脈硬化相關性疾病提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017 年12 月至2019 年7 月在我院內分泌科住院部就診的初診T2DM 合并中度LEAD 患者117 例為研究對象，按照隨機數字表法分為試驗組58 例和對照組59 例。 納入標準：①符合WHO 關于T2DM 的診斷標準［3］； ②臨床資料完整。 排除標準： ①1 型或其他類型糖尿病， 合并嚴重遺傳疾?。?②對本研究正常進行所需藥物過敏； ③甲狀腺功能障礙。

1.2 治療方法 試驗組給予利拉魯肽 （諾和力， 丹麥諾和諾德公司， 進口藥品注冊標準S20110046） 0．6 ～1．8 mg／次， 每日早餐前皮下注射。 對照組予以苯甲酸阿格列汀 （尼欣那， 法國賽諾菲公司， 批準文號H20130548） 25 mg／d， 如果血糖在4周內未達標， 加用鹽酸二甲雙胍 （國藥準字號H20023370， 上海施貴寶公司） 1．0 ～2．0 g／d。 兩組均連續治療24 周。

表1 兩組的一般資料比較

表1 兩組的一般資料比較

組別 n 年齡 （歲） BMI （kg／m2） WHR SBP （mmHg） DB （mmHg） 下肢動脈病變支數試驗組 58 48.51±12.18 24.21±3.46 0.92±0.09 135.53±21.84 74.35±9.91 4.54±0.32對照組 59 47.61±13.89 24.71±3.05 0.94±0.07 137.25±19.89 76.23±8.71 4.57±0.31 t 值 0.372 0.833 1.343 0.446 1.090 0.858 P 值 0.710 0.405 0.182 0.657 0.278 0.392

表2 兩組治療前后的IL-6 及股動脈IMT 比較

表2 兩組治療前后的IL-6 及股動脈IMT 比較

注： 與同組治療前相比， *P ＜0.05。

組別 n IL－6 （pg／mL）治療前 治療3 個月后 治療6 個月后 治療前 治療3 個月后 治療6 個月后試驗組 58 25.98±5.86 21.51±4.12* 16.61±5.58* 1.42±0.28 1.28±0.20* 0.92±0.17*對照組 59 25.75±5.09 20.71±3.26* 19.51±5.33* 1.39±0.27 1.26±0.25* 1.11±0.23*t 值 0.227 1.168 2.875 0.590 0.476 5.060 IMT （mm）P 值 0.821 0.245 0.005 0.556 0.635 0.000

1.3 觀察指標 采用化學發光法檢測IL－6 水平， 采用線陣探頭測定股動脈內膜中層厚度 （IMT）。

1.4 統計學方法 使用SAS 8．2 軟件處理數據。 計量資料以±s 表示， 多組間比較采用單因素方差分析， 組內兩兩比較采用LSD－t 檢驗， P ＜0．05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的一般資料比較 兩組的年齡、 體重指數 （BMI）、 腰臀比 （WHR）、 收縮壓 （SBP）、 舒張壓 （DBP） 及下肢動脈病變支數比較， 差異無統計學意義 （P ＞0．05）。 見表1。

2.2 兩組治療前后的IL-6 及股動脈IMT 比較 治療6 個月后，試驗組的IL－6 及股動脈IMT 均顯著低于對照組， 差異有統計學意義 （P ＜0．05）。 見表2。

3 討論

研究［4］表明， 腸促胰素類似物可以穩定降糖， 但在人體內被二肽基肽酶 （DPP－Ⅳ） 迅速滅活， 因此GLP－1 受體激動劑和DPP－Ⅳ抑制劑成為臨床研究較多的藥物。 已有研究［5］證實， GLP－1 受體激動劑通過抑制多通路氧化應激， 增加一氧化氮合成， 從而發揮保護血管內皮的作用。 本研究采用利拉魯肽和阿格列汀進行對照研究， 結果顯示， 治療3 個月后， 試驗組和對照組的IL－6 及股動脈IMT 均顯著下降， 與姚愛紅［6］的研究有一定差異， 可能是由于研究人群基線情況以及觀察目標不同所致； 治療6 個月后， 對照組的IL－6 水平與治療3 個月后比較無顯著差異， 表明DPP－Ⅳ類藥物有抗炎作用， 但可能沒有長期效應， 因此， 長期研究中未發現心血管獲益； 試驗組的IL－6 及股動脈IMT 均持續降低， 試驗組治療3 個月后的IL－6水平和IMT 與對照組相比無統計學差異， 但試驗組治療6 個月后的IL－6 及股動脈IMT 均顯著低于對照組， 表明利拉魯肽可通過抗炎作用， 達到抗動脈粥樣硬化的效果， 提示利拉魯肽對初診T2DM 合并LEAD 男性患者的IL－6 有持續改善作用， 較短時間使用利拉魯肽未見股動脈IMT 改善， 但長期使用股動脈IMT 有逆轉。 利拉魯肽可有效安全地降低血糖， 還可通過降低血脂、 降低體重、 降低血壓以及抗氧化應激， 促進血管內皮細胞增殖以達到保護血管的目的。 但值得注意的是， 有研究［7］提示利拉魯肽對于較為嚴重的動脈粥樣硬化并沒有明顯的逆轉作用。

綜上所述， 利拉魯肽對初診T2DM 合并LEAD 男性患者的IL－6 有持續改善作用， 較短時間使用利拉魯肽未見股動脈IMT改善， 但長期使用股動脈IMT 有逆轉。