利伐沙班與阿哌沙班預(yù)防抗凝劑量治療關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢肌間靜脈血栓療效對(duì)比

楊尚良 許建中 張少坤 高天豪 辛超飛

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科 鄭州 450052

下肢肌間靜脈血栓在人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)后有較高的發(fā)生率，但因臨床表現(xiàn)隱匿，容易被忽視[1]。如未得到適當(dāng)處理，血栓會(huì)向近端靜脈進(jìn)展，與肺栓塞相關(guān)率高達(dá)33%[2]。目前對(duì)關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢肌間靜脈血栓的治療，因缺少相關(guān)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，尚無(wú)一致認(rèn)識(shí)。利伐沙班和阿哌沙班同屬凝血Xa因子抑制劑，具有特異性高、適應(yīng)證廣等優(yōu)勢(shì)，已廣泛應(yīng)用于臨床抗凝治療[3]。本研究通過(guò)服用利伐沙班和阿哌沙班抗凝劑量，對(duì)關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢肌間靜脈血栓的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2018-09—2019-09間在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科行單側(cè)髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后出現(xiàn)下肢肌間靜脈血栓的患者76例，隨機(jī)分為2組，分別口服利伐沙班和阿哌沙班，各38例。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合手術(shù)指征并只行單側(cè)髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。(2)術(shù)后第4 天，經(jīng)雙下肢彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)存在肌間靜脈血栓。(3)患者對(duì)本次研究知情同意，并經(jīng)院倫理委員會(huì)審批。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)雙側(cè)髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者。(2)術(shù)前經(jīng)雙下肢彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)肌間靜脈血栓或深靜脈血栓 (Deep venous thrombosis，DVT)。(3)術(shù)后第4 天，經(jīng)雙下肢彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)存在DVT。(4)凝血異常、嚴(yán)重肝腎功能不全或有精神疾病的患者。(5)存在利伐沙班或阿哌沙班用藥禁忌的患者。

1.3方法

1.3.1 手術(shù)方法 氣管插管全身麻醉，后外側(cè)入路行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。切口前和縫合前均靜滴氨甲環(huán)酸1 g。膝關(guān)節(jié)前方正中入路行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)前常規(guī)使用止血帶，僅于縫合前給予1 g氨甲環(huán)酸靜滴。術(shù)后均不放置引流管。均使用一次性皮膚縫合器關(guān)閉切口。手術(shù)時(shí)間均控制在90 min以?xún)?nèi)。所有患者均于術(shù)后6 h靜滴氨甲環(huán)酸1 g，8 h皮下注射那屈肝素鈣6 300 IU。

1.3.2 術(shù)后處理 依據(jù)指南常規(guī)給予補(bǔ)液、鎮(zhèn)痛、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、假體周?chē)腥镜戎委焄4]。患者術(shù)后第1天開(kāi)始進(jìn)行下肢的踝泵功能鍛煉，給予靜脈脈沖間歇式充氣加壓按摩下肢，并開(kāi)始皮下注射那屈肝素鈣6 300 IU/d。術(shù)后第2天開(kāi)始下床活動(dòng)。術(shù)后第4天，經(jīng)雙下肢彩色多普勒超聲檢查靜脈是否生成血栓。術(shù)后第5天為治療第1天，停用那屈肝素鈣。利伐沙班組：口服利伐沙班(拜瑞妥，拜耳醫(yī)藥)10 mg/次，1次/d，連續(xù)12周。阿哌沙班組：口服阿哌沙班(艾樂(lè)妥，美國(guó)輝瑞)2.5 mg/次，2次/d，連續(xù)12周。

1.4觀察指標(biāo)治療1周、4周、12周后，復(fù)查雙下肢彩色多普勒超聲，與上一次比較，評(píng)價(jià)肌間靜脈血栓是否溶解，并觀察下肢出現(xiàn)瘀斑、切口感染、切口周?chē)[等出血傾向事件的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1一般資料2組患者年齡、性別、BMI、既往病史比例、髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)比例、血栓直徑大小等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者一般資料比較

注：BMI：身高體重指數(shù)；TkA/ThA：全膝關(guān)節(jié)置換/全髖關(guān)節(jié)置換；OA：骨性關(guān)節(jié)炎；RA：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；ONFH:股骨頭壞死；DDH：先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良

2.2抗凝3個(gè)月溶栓有效率治療1周、4周、12周后，2組血栓溶解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者均未見(jiàn)肌間靜脈血栓進(jìn)展為脛前后靜脈、腘靜脈及近端DVT。2組患者均未見(jiàn)溶栓后血栓再次出現(xiàn)或進(jìn)展。見(jiàn)表2。

2.3瘀斑轉(zhuǎn)歸治療前利伐沙班組9例患者存在下肢瘀斑，阿哌沙班組6例患者存在下肢瘀斑，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.278；P=0.258)。未給予出現(xiàn)下肢瘀斑的患者特殊處理。治療1周后，利伐沙班組新出現(xiàn)12例下肢瘀斑，阿哌沙班組新出現(xiàn)3例下肢瘀斑患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療4周后，2組均無(wú)新發(fā)下肢瘀斑，利伐沙班組13例患者仍存在下肢瘀斑，阿哌沙班組2例存在下肢瘀斑。阿哌沙班在瘀斑的轉(zhuǎn)歸上優(yōu)于利伐沙班，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療12周后，所有患者下肢瘀斑均已消失。2組患者均未并發(fā)切口感染和周?chē)[。

表2 髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者抗凝3個(gè)月溶栓有效率情況

3 討論

比目魚(yú)肌靜脈叢和腓腸肌靜脈叢共同組成小腿肌間靜脈叢，且比目魚(yú)肌靜脈叢更易形成血栓，二者最終均匯入腘靜脈[5]。研究表明，下肢近端DVT主要起源于下肢肌間靜脈血栓，而孤立性下肢肌間靜脈血栓有10%～25%的可能進(jìn)展為血栓栓塞癥(VTE)[2]。

國(guó)內(nèi)外對(duì)髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢肌間靜脈血栓的治療一直存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為，單純物理壓力治療下肢肌間靜脈血栓就能消除臨床癥狀，且不增加復(fù)發(fā)率；而是否使用抗凝藥及延長(zhǎng)使用時(shí)間都對(duì)血栓溶解并無(wú)明顯作用[6]。Schwarz等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，在下肢肌間靜脈血栓患者的治療中，抗凝治療組中未繼發(fā)DVT形成的病例，而單純彈力支持治療組中有25%繼發(fā)DVT形成，故其支持抗凝治療。也有學(xué)者對(duì)下肢肌間靜脈血栓患者分別進(jìn)行不抗凝、預(yù)防性抗凝及抗凝治療，發(fā)現(xiàn)抗凝治療組繼發(fā)DVT的發(fā)生率顯著降低，肌間靜脈血栓溶解率得到了提高[8]。哈承志等[9]將髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢肌間靜脈血栓患者分為低利伐沙班劑量組(10 mg，1次/d)和高利伐沙班劑量組(10 mg，2次/d)，認(rèn)為高利伐沙班劑量聯(lián)合壓力治療，能安全有效促進(jìn)髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢肌間靜脈血栓溶解。

近年，快速康復(fù)理念在關(guān)節(jié)外科得到推廣，住院日和術(shù)后并發(fā)癥的減少明顯讓患者受益[10]。然而，部分患者離院后存在下肢肌間靜脈血栓帶來(lái)的心理壓力，康復(fù)鍛煉依從性差，加之單純物理壓力治療可能存在血栓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，而過(guò)高抗凝劑量可能存在出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究認(rèn)為有必要進(jìn)行抗凝治療。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者還未統(tǒng)一對(duì)抗凝時(shí)間的認(rèn)識(shí)。GilletJL等認(rèn)為，存在較大出血風(fēng)險(xiǎn)的下肢肌間靜脈血栓患者，需有效抗凝2～4周；如果下肢肌間靜脈血栓患者存在DVT相關(guān)高危因素的，則需要延長(zhǎng)抗凝的時(shí)間[11]。也有學(xué)者認(rèn)為，連續(xù)口服抗凝藥物3個(gè)月，可以將復(fù)發(fā)率降低到2%以下[2]。本研究采用預(yù)防抗凝劑量，治療1周、4周、12周后復(fù)查下肢靜脈彩色多普勒，利伐沙班組的溶栓效率分別為31.6%、47.4%、86.80%，阿哌沙班組溶栓效率分別為26.3%、55.3%、92.1%。2組療效相近，治療4周約50%血栓溶解，12周時(shí)約90%血栓溶解。但在瘀斑轉(zhuǎn)歸情況上，2組存在顯著差異。2組患者均未見(jiàn)術(shù)后切口感染及周?chē)[事件發(fā)生。因此，本研究認(rèn)為：利伐沙班和阿哌沙班預(yù)防抗凝劑量治療12周可以有效防止髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢肌間靜脈血栓的進(jìn)一步發(fā)展，二者療效相近，而阿哌沙班在瘀斑的轉(zhuǎn)歸上明顯優(yōu)于利伐沙班，更值得推廣。

由于本研究隨訪周期較短，樣本量較小，未考慮患者自身可能存在的靜脈血栓相關(guān)危險(xiǎn)因素，以及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等，使本研究證據(jù)等級(jí)不高。因此對(duì)于髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢肌間靜脈血栓抗凝治療的價(jià)值，尚需長(zhǎng)時(shí)間隨訪，前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，以更大樣本量和高質(zhì)量的數(shù)據(jù)予以評(píng)價(jià)。