抗菌藥物使用強度與鮑曼不動桿菌耐藥率的相關性分析*

汪明群，張 毅，唐靈通，肖亞雄，趙明琴，陳 乾，孫 睿

四川省宜賓市第一人民醫院，四川宜賓 644000

鮑曼不動桿菌是一種臨床常見的需氧非發酵革蘭陰性桿菌。由于抗菌藥物的大量應用，自1991年紐約暴發多重耐藥的鮑曼不動桿菌感染后，耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌比例不斷上升，甚至出現多重耐藥和泛耐藥菌株，鮑曼不動桿菌有快速獲得和傳播耐藥性的能力，使臨床的抗感染治療面臨巨大挑戰[1-2]。盡管有關鮑曼不動桿菌感染的研究較多，但由于其耐藥機制多而復雜，以及各地區細菌所暴露的感染危險因素不同，導致細菌的耐藥基因存在地域差異[3-4]。因此，掌握本地區或本院鮑曼不動桿菌的流行特征和耐藥性趨勢對醫院內感染的防控具有重要的意義。基于此，本研究回顧性調查分析某院2014-2018年鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物使用強度(AUD)的相關性。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析本院2014-2018年全院臨床送檢的標本檢驗結果。在醫院信息系統(HIS)中調查的內容包括標本送檢量、鮑曼不動桿菌分離率、臨床抗菌藥物使用量及其種類分布。

1.2方法

1.2.1細菌分離鑒定及藥敏試驗 標本均在初步分離培養和革蘭染色分類基礎上進行分析，菌株分離培養的依據為《全國臨床檢驗操作規程》，菌株鑒定采用全自動微生物分析系統。質控菌株：大腸埃希菌(ATCC 25922，ATCC 35218)，肺炎克雷伯菌(ATCC 700603，溫州康泰)。細菌藥敏試驗折點判斷標準參照文獻[5]。

1.2.2AUD分析 從醫院HIS系統調取全院同期住院患者抗菌藥物使用情況，以AUD表示，具體計算方法如下：采用WHO推薦的限定日劑量(DDD)方法，DDD值根據《中國藥典臨床用藥須知》[6]《新編藥物學》[7]及藥品說明書并結合臨床用藥的習慣確定。AUD=累計DDD×100/同期收治患者人天數。同期收治患者人天數=同期出院患者人數×同期患者平均住院天數。

1.3統計學處理 采用SPSS22.0軟件對數據進行分析。計數資料采用百分數表示。采用Spearman相關對兩變量間的相關性進行分析，當相關系數r>0表示兩變量呈正相關，r<0表示兩變量呈負相關；當0≤|r|<0.3時，說明基本不相關或相關程度弱；當0.5≤|r|≤0.8時，兩變量中度相關；當|r|>0.8時，兩變量高度相關。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1菌株標本來源分布 2014-2018年本院5年臨床送檢的標本中共分離出病原菌總數為33 989株，其中鮑曼不動桿菌檢出1 310株(占3.85%)，主要來源于痰液，共935株(71.37%)；其次是膿液、引流液126株(9.62%)，分泌物107株(8.17%)和尿液87株(6.64%)，血液僅分離出23株(1.76%)。其他類型標本共分離出32株(2.44%)。

2.2菌株科室分布 1 310株鮑曼不動桿菌菌株主要來源于重癥監護科，共278株(21.22%)；其次是神經外科，共265株(20.23%)；呼吸內科共237株(18.09%)，燒傷科179株(13.66%)，神經內科164株(12.52%)，新生兒科113株(8.63%)，其他科室74株(5.65%)。

2.3各年度鮑曼不動桿菌檢出情況及AUD分析 2014-2018年，全院AUD均小于40.00，特殊使用級AUD均小于7.00，但二者均呈上升趨勢。對鮑曼不動桿菌檢出率與AUD和特殊使用級AUD作相關性分析，結果顯示，鮑曼不動桿菌的檢出率分別與AUD和特殊使用級AUD無相關性(r=-0.205，P=0.741；r=0.205，P=0.741)，見表1。

表1 2014-2018年鮑曼不動桿菌檢出情況和AUD分析

2.4AUD與鮑曼不動桿菌耐藥率的相關性 結果顯示，鮑曼不動桿菌對亞胺培南、美羅培南及阿米卡星的耐藥率與AUD呈顯著正相關(P<0.05)，見表2、表3。

表2 2014-2018年鮑曼不動桿菌耐藥率與AUD

注：-表示未統計；/表示無數據。

表3 抗菌藥物的耐藥率與AUD的相關性分析

注：-表示未統計。

3 討 論

本研究結果顯示，本院2014-2018年5年分離出鮑曼不動桿菌菌株的標本主要來源于痰液(71.37%)，其次是膿液，引流液、分泌物，尿液及血液標本。主要原因為鮑曼不動桿菌常定植于人體呼吸道中，常見感染部位是肺部[8]。同時，本院分離出的1 310株鮑曼不動桿菌菌株的科室來源以重癥監護科和神經外科為主，其次是呼吸內科。重癥監護科和神經外科是鮑曼不動桿菌感染的主要科室，與既往研究結果一致[9-10]。有研究顯示，鮑曼不動桿菌感染的危險因素為住院時間長、入住重癥監護室、接受機械操作、侵入操作、長期抗菌藥物的使用以及嚴重基礎疾病等[9]。而神經外科和重癥監護科患者均可能存在以上多項易感染鮑曼不動桿菌的高危因素。因此，針對上述易感高危人群，應采取有效、嚴格的防治措施，包括提高患者免疫力、積極治療患者基礎疾病、減少侵入性操作次數、嚴格執行醫療器械消毒流程、加強消毒隔離及環境中鮑曼不動桿菌的監測等，盡可能降低鮑曼不動桿菌院內感染的發生率[11]。

本研究結果顯示，本院5年分離的鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南等)和氨基糖苷類抗菌藥物(阿米卡星)耐藥率呈上升趨勢，同時，亞胺培南、美羅培南耐藥率與AUD呈顯著正相關(P<0.05)，這與文獻[12]研究結果一致，原因可能為耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌耐藥機制包括產生水解藥物的碳青霉烯酶、主動外排泵活性增加、抗菌藥物作用靶點改變等。產碳青霉烯酶是最為常見，也是最主要的耐藥機制[13]。碳青霉烯酶分為 A、B、D 類酶，其中以產D類碳青霉烯酶為主，D類碳青霉烯酶中基因主要有5個型別，包括OXA-23、OXA-40、OXA-58、OXA-143、OXA-235，并與耐碳青霉烯類藥物的使用情況相關[14]，而研究發現鮑曼不動桿菌攜帶的OXA-58耐藥基因是由于抗菌藥物廣泛使用獲得的[15]。本研究顯示，本院2014-2018年碳青霉烯類抗菌藥物 AUD逐年增加，可能與重癥監護科和神經外科的危重癥患者中大量使用此類抗菌藥物有關。本研究結果顯示，阿米卡星耐藥率與AUD也呈顯著正相關(P<0.05)，與既往研究結果一致[16]。鮑曼不動桿菌對氨基糖苷類的耐藥機制主要為產氨基糖苷類修飾酶(AMEs)及產16S rRNA甲基化酶(ArmA)，AMEs及ArmA均可由質粒介導，質粒的轉導或轉化有利于耐藥基因在不同細菌中水平轉移[17]。由此可見，鮑曼不動桿菌對氨基糖苷類耐藥率逐年升高，可能與氨基糖苷類藥物使用量逐年增加和細菌間耐藥性轉移有關。

細菌耐藥性除了與其本身的代謝特點、基因結構有著極為密切的關系外，同時也受多種因素影響，如抗菌藥物的選擇壓力、藥物間的交叉耐藥、臨床用藥管理以及環境因素等，但細菌耐藥率升高主要的影響因素仍然是抗菌藥物的選擇壓力[18]。對鮑曼不動桿菌耐藥率不斷上升的問題，相關部門需進行以下幾個方面的管理：(1)加強碳青霉烯類藥物在臨床合理應用的監管。建立醫院感染管理組織，以多學科協作團隊指導臨床合理用藥；規范經驗用藥，追求目標治療；嚴格遵循藥物PK/PD原則，結合患者病情，做到精準化個體治療。(2)定期調整抗菌藥物的種類、使用周期。(3)對于多重耐藥鮑曼不動桿菌及泛耐藥鮑曼不動桿菌，建議使用以舒巴坦為基礎的聯合用藥方案。主要依據：鮑曼不動桿菌對舒巴坦的耐藥率遠低于碳青霉烯類，可能是因舒巴坦的作用靶點與大多數β-內酰胺類不同，能夠起到直接殺滅細菌的作用[19]；頭孢哌酮舒巴坦與亞胺培南這兩種藥物不易產生交叉耐藥反應[20]。并且聯合用藥是縮小耐藥突變窗的有效途徑。有研究顯示，聯合用藥可縮小或者關閉耐藥突變窗[21]。(4)加強消毒隔離，定期監測環境，防止耐藥菌的傳播流行。雖然上述幾點建議為遏制細菌耐藥提供了一定的理論依據，但如何進行有效抗菌治療的同時，又最大限度減少耐藥菌的發生，將是本課題組進一步研究的重點。