microRNA與腫瘤發生關系的研究進展

安海英

【摘? 要】惡性腫瘤是威脅人類生命和健康的最重要因素之一，腫瘤治療仍然是今天人類面臨的一個大問題。腫瘤的傳統治療包括手術、放射治療、化學療法等，但是很多腫瘤仍然會復發，無法做到根治，最根本的原因是腫瘤發生的機制尚不完全清楚。以往的研究表明，腫瘤發生是由于microRNA與機體基因之間相互調控失衡所造成的。microRNA是廣泛存在于動物、植物、微生物體內，在轉錄后水平調控 mRNA 翻譯和降解的內源性染色體編碼的小分子 RNA。microRNA為小分子非編碼單鏈RNA片段，核苷酸長度約為18～25個。從分子水平研究 microRNA與腫瘤的發生發展關系，有利于從病因學開始的腫瘤研究，并對腫瘤進行早發現、早診斷及對腫瘤預后做出判斷。本文簡要對microRNA的生物學起源及其在腫瘤形成中的作用進行了簡略的探討。

【關鍵詞】microRNA;腫瘤;腫瘤發生

引言

microRNA（miRNA）是一類高度保守的非編碼調控單鏈RNA，約18～25個核苷酸長 ，不表達蛋白或 mRNA，是廣泛存在的一種調控性 RNA， 幾乎在所有的生物過程中發揮著非常重要的作用。miRNA 種類繁多，功能復雜，可通過多種信號途徑參與多種實體腫瘤細胞的增殖、侵襲、黏附、轉移以及凋亡。近來，在多種腫瘤中發現了 microRNA 的異常表達，并且與腫瘤進展、臨床治療和預后密切相關。本文就miRNA在腫瘤發展中作用的最新研究進展進行概述。

1.miRNA的生物起源及其作用機制

miRNAs大多是RNA聚合酶Ⅱ轉錄所產生，首先轉錄為含有莖環結構的pri-miRNA，pri-miRNA一般包含多聚腺苷酸尾和帽子結構。pri-miRNA在細胞核內被 RNA酶Ⅲ-Drosha剪切為含有莖環結構的長度約70nt的miRNA 前體（pre-miRNA）。pre-miRNA借助exportin-5 （屬于 Ran 依賴的核轉運受體家族） 轉運到胞漿，然后在轉路激活應答RNA 結合蛋白（transactivating response RNA-binding protein，TRBP）和RNA酶III-Dicer復合物的剪切下生成約 22 核苷酸的瞬時雙鏈 miRNA，其中一條鏈為成熟的miRNA，另一條鏈被降解 。成熟的miRNA通過不完全互補的方式結合至RISC （RNA-induced silencing complex）復合物上，成熟的miRNA通過與目標 mRNA 的 3'-UTR區進行互補配對，從而誘導mRNA降解或通過翻譯抑制來負性調控基因的表達。也有研究發現miRNA與目標 mRNA 的開放讀碼框或者5-UTR區相結合，進行基因表達的調控。

2.miRNA 與腫瘤發生、發展中的關系

2002年Calin和其他人首次表明miRNA異常表達與腫瘤形成之間的關系，他們發現mir-15a/mir-16-1經常在CLL中缺失，并相信這兩個miRNA具有抑制腫瘤的活性。此后，多數研究證實，miRNA在腫瘤細胞中異常表達，而且其表達水平比一般正常組織低，但也有一些miRNA在腫瘤中的表達水平增加。由此可以得出不同的miRNA在不同的組織中可能扮演著不同的角色。如 miR-29既能夠負性調控腫瘤的發生，也可正性調控乳腺癌的侵襲性。

3.miRNA 對腫瘤發生、發展中的調控機制

miRNA 在正常細胞中作用于下游靶基因，通過調節細胞周期信號通路的表達，改變細胞的生長與繁殖進程，與此同時也可通過細胞表型的轉換，增加癌基因突變的風險。癌細胞中某些機制啟動了miRNA 表達譜的改變，而這種改變可以發揮抑癌基因或癌基因的作用。目前認為 miRNA 差異性表達與其基因受表觀遺傳學機制調節有關。表觀遺傳學機制如DNA 和非編碼RNA 的甲基化、組蛋白修飾等，可導致基因表達、染色體結構的改變。miRNAs也可通過改變與表觀遺傳調控有關的酶的表達，進而在調節細胞的甲基化狀態過程中發揮作用。由此可見，miRNA 與癌基因、抑癌基因的激活或沉默密切相關。其不僅直接參與癌基因的激活或抑制，還可通過表觀遺傳學機制，如DNA甲基化、組蛋白修飾等發揮腫瘤促進或抑制作用。

腫瘤的發展與腫瘤微環境的變化有關，包括原發腫瘤生存的環境，以及易導致腫瘤定植的遠處組織器官的微環境。與正常細胞生存環境不同的是，腫瘤微環境中包含一些異常活化的免疫細胞、腫瘤相關內皮細胞（ CAEs） 以及腫瘤相關纖維母細胞（ CAFs） ，這些細胞與間質相互作用，共同構成復雜的微環境網絡。腫瘤的生長和轉移與血管生成密切相關，研究發現外泌體在腫瘤血管的形成中至關重要。miRNA 作為一種外泌體的內載物之一，在血管的生成中發揮著重要的作用。Sruthi團隊研究發現低氧腫瘤細胞系可分泌一種包含 miR-23a 的外泌體，其通過作用于受體細胞的SIRT1基因，促進腫瘤微血管的形成。此外，miRNA 還可通過調節基質金屬蛋白酶、免疫逃逸機制、間質細胞的招募等途徑調控腫瘤微環境。影響 miRNA 在腫瘤微環境中表達的因素、其是否在遠處轉移位點產生某些適于腫瘤細胞定植的環境、以及腫瘤微環境是否能夠通過某些機制促進或抑制 miR NA 的形成，還有待于進一步的研究探索。

4.小結與展望

通過對microRNAs 在各種腫瘤發生發展過程中調控機制的深入研究，現今已對microRNAs 在腫瘤的發生和轉移的過程中所起的作用以及利用microRNAs 對腫瘤進行早發現、早診斷和早治療等方面都有了更進一步的積累。miRNA是小分子非編碼單鏈RNA，對腫瘤形成的調節起著重要作用。自證實miR-16和miR-15異常表達與CLL之間的關系后，越來越多的研究支持腫瘤發生與miRNAs表達異常之間的關系，并且揭示了某些異常表達的miRNAs在腫瘤細胞的增殖、凋亡、浸潤和轉移等過程中所發揮的作用。但是 microRNAs 與腫瘤之間關系的研究目前還處于基礎階段，而且大多數功能性研究都是在動物模型或者體外進行的，因此想要全面認識腫瘤與miRNAs的關系以及將miRNAs應用于腫瘤的臨床治療還需要花費更多的時間去進一步研究。但我相信對miRNA功能及相關靶位點的全面闡明和miRNAs 及其調控網絡的深入研究終將會給腫瘤的診斷、治療和病因研究帶來更加廣闊的應用前景。

參考文獻

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