血清hsCRP濃度預測非小細胞肺癌放療后發生急性放射性肺炎的價值

茹利新 許建偉 毛新建 張海兵

放射治療是局部晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的主要治療方法之一，由于射線的穿透性質，在治療肺癌的同時不可避免地會對周圍正常肺組織造成損傷。目前來說，放療計劃的劑量學參數，例如雙肺V5、V20、V30以及平均肺劑量（MLD）仍然是預測急性放射性肺炎的最佳指標［1-3］。美國NCCN指南對放射計劃制作時的劑量學參數進行了詳細規定，但仍有部分患者在放射治療后出現急性放射性肺炎，因此，推測治療前肺本身是否存在基礎疾病也是發生急性放射性肺炎的相關因素之一［4］，超敏C反應蛋白（hsCRP）是預測肺部炎癥的良好指標［5-6］，本研究就hsCRP是否能夠預測急性放射性肺炎展開，報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 選擇2010年1月至2018年6月本院放療科收治的符合入組標準的NSCLC患者，所有患者均接受了50～69Gy的肺癌原發灶及淋巴引流區的照射。入組標準：（1）初次診治時通過細胞學或組織學確診為NSCLC患者；（2）經過胸部放療治療的患者；（3）使用調強放射治療，有詳細的放療劑量學參數；（4）患者治療前KPS評分≥70分。

1.2 hsCRP的檢測 患者均為空腹＞8h，次日早晨采取空腹靜脈血2ml用于檢測hsCRP濃度，采血后立即送至檢驗科免疫檢查室，采用免疫散射速率比濁法檢測其濃度。

1.3 化療方法 肺鱗癌主要采用放療前吉西他濱聯合順鉑化療：吉西他濱1000mg/m2第1、8天聯合順鉑25mg/m2第1～3天，或紫杉醇聯合卡鉑的每周同步方案：紫杉醇60mg/m2（1次/周）聯合卡鉑AUC=2（1次/周），肺腺癌主要采用序貫或同步培美曲塞聯合順鉑化療：培美曲塞500mg/m2聯合順鉑25mg/m2第1～3天。

1.4 放療方法 肺癌放療采用累及野照射模式，使用調強放療進行照射野設計。具體方案如下：患者取仰臥位，雙手互抱對側肘部上舉置于額頭，熱塑體膜固定，CT模擬機下進行定位掃描，掃描范圍包括頸部、胸部及上腹部，定位前對患者進行呼吸運動指導；對呼吸幅度大的患者進行四維CT模擬定位掃描，采用5mm的掃描間距。腫瘤大體靶區（GTV）包括CT片上可見的肺部原發病灶及肺門、縱膈和鎖骨上轉移淋巴結，肺部病灶在肺窗上進行勾畫，而轉移淋巴結則在縱膈窗進行勾畫；根據肺部原發病灶病理類型外放6～8mm（鱗癌6mm，腺癌8mm）、轉移淋巴結外放5mm并包括高危淋巴引流區形成臨床靶區（CTV），計劃靶區（PTV）為CTV均勻外放5mm。根據治療目的，若為姑息減癥治療，則PTV為DT 50～55Gy/25～28F，若治療目的為根治性治療，則PTV處方劑量為DT 60～69Gy/30～33F。周圍危及器官限制劑量如下：脊髓最高點劑量＜45Gy，心臟V30＜40%，V40＜30%，雙肺V5＜65%，V20＜30%，V30＜20%，平均劑量＜16Gy，食管 V50＜50%。

1.5 急性放射性肺炎評價標準 評價依據不良反應通用術語標準（CTCAE）4.0，1級：無癥狀，僅需要臨床觀察，無需治療干預；2級：有癥狀，需要臨床處理，影響日常工作；3級：存在嚴重癥狀，需要吸氧，日常生活不能自理；4級：存在危及生命的呼吸功能不全，需要氣管切開或置管的緊急醫療干預；5級：引起死亡的放射性肺炎。

1.6 統計學分析 將≥2級的急性放射性肺炎定義為不良事件，使用SPSS 13.0軟件進行統計分析，使用χ2檢驗進行計數資料的檢驗，使用非條件Logistic回歸模型計算危險比，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況 見表1。

表1 336例NSCLC患者臨床病理因素與急性放射性肺炎的關系

2.2 臨床病理因素與急性放射性肺炎的關系 根據CTC 4.0的評級，1級放射性肺炎占大多數，共262例，占所有患者80.3%，2級放射性肺炎47例，占14.4%，3級放射性肺炎16例，占4.96%，有1例患者因放射性肺炎死亡，2級及以上放射性肺炎患者共64例，占19.0%。患者性別、年齡、腫瘤位置、病理類型與2級及以上放射性肺炎無關（P＞0.05），T分期及N分期也與放射性肺炎的發生無關，N2～3的患者發生2級及以上放射性肺炎的幾率增大，但差異無統計學意義（P=0.11）。

2.3 HsCRP濃度與急性放射性肺炎的關系 有182例（54.2%）患者hsCRP＜5mg/ml，其中18例（9.9%）患者治療后發生了≥2級放射性肺炎，余144例患者hsCRP≥5mg/ml，有46例（31.9%）患者發生了≥2級放射性肺炎，經χ2檢驗發現兩者差異具有統計學意義（P＜0.001）。

2.4 劑量學因素與急性放射性肺炎的關系 雙肺V5、V20、V30以及MLD的中位值分別為45%、23%、16%和1300cGy，GTV、PTV和雙肺體積分別為60ml、334ml和3300ml，以這些數值為分界值將患者分為兩組。V5＞45%、V20＞23%、V30＞16% 和 MLD＞1300cGy的患者發生急性放射性肺炎的風險比分別為2.16、2.26、2.39和 1.967，差異有統計學意義（P＜0.05）。GTV、PTV和雙肺體積與放射性肺炎的發生無明顯關系（P＞0.05）。

3 討論

急性放射性肺炎是影響NSCLC患者治療效果及生活質量的重要因素之一，隨著放療技術手段的更新，對比三維適形放療，調強放療被認為能更好的提高腫瘤靶區的劑量，并減少心、肺、脊髓等周圍危險器官的輻射劑量。對于有區域淋巴結轉移的NSCLC患者，對比適形計劃，調強放射治療能夠降低20%的雙肺V20數值，降低40%的食管V50數值［7］。在RTOG 0617的隨機臨床實驗中，調強放療能夠顯著降低急性放射性肺炎的發生幾率［8］。但同時也有文獻指出，調強放療技術增加了肺的低劑量區［9］，以V5為代表的低劑量限值與急性放射性肺炎的發生有明顯的關聯。RTOG 0617臨床實驗的第二次分析報道中，三維適形放療治療的肺平均劑量、中位V5和V20分別為18.1Gy、54.8%和30.5%，使用調強放療技術的肺平均劑量、中位V5和V20分別為17.7Gy、61.6%和29.9%，≥3級急性放射性肺炎的發生幾率為7.9%和3.5%，在本資料中肺中位V5、V20、V30和MLD數值分別45%、23%、16%和13 Gy，遠低于RTOG 0617的限制數值，可能與入組的患者PTV體積較小有關（333ml vs. 486ml），本資料中患者的肺體積與0617臨床實驗里入組患者的肺體積大致相當（3300ml vs.3216ml）；本資料中≥3級的急性放射性肺炎發生人數為17例，占5.2%，與0617臨床實驗調強組的發生幾率大致相當，因人數較少，故作者將≥2級的急性放射性肺炎作為不良事件進行分析，這與目前主流的研究設定是一致的［10-12］。

放射治療前肺功能狀態與放射性肺炎有較大關系［13］。C反應蛋白（CRP）是一種經典的急性時相蛋白，編碼CRP的基因位于1號染色體（1q21-q23），超敏C反應蛋白（hs-CRP）是血漿中的一種CRP，是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應急性期的非特異性標志物，是區分低水平炎癥狀態的靈敏指標。在本資料中，hsCRP濃度＜5mg/L的182例患者放射治療后共18例患者發生≥2級的急性放射性肺炎，而hsCRP濃度≥5mg/L的144例患者中發生≥2級的急性放射性肺炎的幾率上升至31.9%，結果提示調強放療前hsCRP濃度能夠良好預測急性放射性肺炎的發生，在后續的Logistic風險模型也顯示hsCRP濃度高的患者發生≥2級的急性放射性肺炎比hsCRP濃度＜5mg/L的患者風險增加了4.27倍。這可能與放射治療前肺內潛在的炎癥有關，炎癥的存在影響了正常肺組織的通氣、換氣功能，使得肺功能在治療前就受到了損傷，輻射治療加重了這種損傷，使得急性放射性肺炎的發生幾率顯著增加。

調強計劃的劑量學參數是預測放射性肺炎的最好參數之一，各大肺癌放射治療中心均對肺癌調強放療的劑量學參數進行了嚴格限制，但目前的劑量學限制較為籠統，并未根據不同條件給予不同的劑量學限制。例如對于接受過肺葉切除或半側全肺切除的患者，指南并未進行更加嚴格的限制，理論上這些患者應該接受更加嚴格的限制方能降低放射性肺損傷的發生。Boon yawan等學者通過對接受肺癌根治術的患者進行隨訪發現［10］，術后NSCLC患者滿足V10＜30%并且V20＜20%的苛刻條件才能將放射性肺炎幾率控制在10%以內。本資料中，肺V5、V20、V30和MLD的數值與急性放射性肺炎的發生有著密切的關系，肺腫瘤的GTV體積、PTV體積、肺容積與放射性肺炎的發生無關；對于治療前hsCRP濃度≥5mg/L的NSCLC患者，滿 足 V5＜36%、V20＜17%、V30＜13% 或 MLD＜1000 cGy的劑量學條件，才能將急性放射性肺炎發生幾率控制在10%以內。

綜上所述，NSCLC放射治療前hsCRP濃度高低與急性放射性肺炎有關，高hsCRP濃度是急性放射性肺炎的高危因素，對于治療前hsCRP濃度在≥5mg/L的NSCLC患者放療計劃劑量學參數最好能滿足V5＜36%或 V20＜17% 或 V30＜13% 或 MLD＜1000 cGy，才能 有望將急性放射性肺炎發生幾率控制在10%以內。