冠心病合并糖尿病發生阿司匹林抵抗的危險因素分析

盛和靜 鄭祥

相對于單純冠心病患者，合并糖尿病的冠心病患者常有更高的嚴重心血管事件發生風險，研究認為其主要原因之一為機體血小板功能的激活［1］。阿司匹林作為臨床上廣泛應用的抗血小板藥物，可以顯著減少冠心病患者心血管事件的發生率和病死率［2］。然而，并非所有患者在服用阿司匹林后均可獲益。本資料通過分析冠心病合并糖尿病患者對阿司匹林的反應性，并探討阿司匹林抵抗（AR）相關因素，以期為冠心病合并糖尿病患者的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2018年2月于本院診療的冠心病合并糖尿病患者156例。其中男102例（65.4%），女54例（34.6%）；年齡43～87歲，平均（74.2±7.83）歲。納入標準：（1）符合冠心病的診斷標準［3］；（2）同時符合WHO制定的糖尿病相關診斷標準（典型糖尿病癥狀伴空腹血糖≥7.0mmol/L，或隨機血糖≥ 11.1mmol/L）［4］；（3）正規服用阿司匹林且持續＞1個月；（4）患者均知情同意。排除標準：（1）患者近期服用過氯吡格雷、潘生丁、非甾體抗炎藥、低分子肝素或華法林等可能影響血小板聚集功能的藥物；（2）入選前1周內接受過外科手術者；（3）凝血功能紊亂者；（4）血小板計數＜150×109/L或＞450×109/L；（5）對阿司匹林過敏者。

1.2 方法 入選患者均空腹采肘靜脈血，按照要求分別置入枸櫞酸鈉和肝素抗凝真空試管中，使用血栓彈力圖凝血分析儀檢測患者血小板抑制率，同時采用全自動生化儀檢測血漿中同型半胱氨酸（Hcy）、C反應蛋白（CRP）含量，血脂、空腹血糖（FDG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，血小板計數以及凝血功能。AR定義為花生四烯酸（AA）誘導的血小板聚集率≥20%，同時滿足二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集率≥70%；滿足兩個條件之一者定義為阿司匹林半抵抗（ASR）［5］，將AR和ASR患者納入非阿司匹林敏感（NAS）組，兩個條件均不符合者為阿司匹林敏感（AS）組。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以（）表示，若符合正態分布及方差齊，兩組比較采用t檢驗；若不符合正態分布，采用秩和檢驗。計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析差異有統計學意義的影響因素進行Logistic回歸分析，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血小板聚集試驗檢測結果 156例冠心病合并糖尿病的患者中，有24例（15.4%）為AR，43例（27.6%）為ASR；NAS組患者67例（42.9%），AS組患者89例（57.1%）。兩組患者在年齡、性別構成比、體質指數（BMI）、吸煙史、高血壓、高血脂和糖尿病病程上差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者的血生化資料比較 見表2。

表2 兩組患者血生化資料比較（）

表2 兩組患者血生化資料比較（）

注：TC：總膽固醇；TG甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；ApoA1：載脂蛋白Al；PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；F6：纖維蛋白原；D-D：D-二聚體

項目 NAS組（n=67例） AS組（n=89） t值 P值Hcy（μmmol/L） 17.83±5.27 12.39±4.83 6.695 ＜0.001 TC（mmol/L） 4.86±0.91 5.12±1.78 -1.008 0.315 TG（mmol/L） 1.87±0.86 1.75±0.96 0.967 0.335 LDL-C（mmol/L） 3.02±1.76 2.90±1.17 0.511 0.610 HDL-C（mmol/L） 1.31±0.64 1.44±0.76 -1.130 0.260 ApoA1（mmol/L） 1.27±0.27 1.39±0.28 -2.690 0.008 CRP（mg/L） 5.76±3.23 3.16±2.74 5.431 ＜0.001血小板計數（×109/L） 239.73±46.76 197.83±40.12 6.012 ＜0.001 FDG（mmol/L） 8.37±2.16 6.87±2.65 3.530 0.001 HbA1c（%） 8.54±1.26 7.23±1.35 6.172 ＜0.001 PT（s） 13.16±1.39 12.93±1.16 1.125 0.262 APTT（s） 30.86±5.04 31.13±4.87 -0.338 0.736 Fb（g/L） 3.72±0.95 3.21±1.23 2.819 0.005 D-D（mg/L） 0.31±0.42 0.30±0.38 0.154 0.878

2.3 各影響因素與阿司匹林抵抗的Logistic回歸分析 將上述差異有統計學意義的指標作為因變量進行Logistic回歸分析，結果顯示Hcy含量（P=0.012；OR=1.453；95%CI：1.101～2.213）、Fb水平（P=0.028；OR=1.210；95%CI：1.032～1.531）以及血小板計數（P=0.023；OR=1.333；95%CI：1.101～1.625） 均 是阿司匹林不敏感的獨立危險因素。

3 討論

本資料結果顯示，在冠心病合并糖尿病患者中，AR的發生率為15.4%，ASR為27.6%，AS占57.1%。阿司匹林敏感患者與非阿司匹林敏感患者在臨床資料上無顯著性差異。對比兩組患者的實驗室指標，NAS組Hcy、CRP、血小板計數、FDG、HbA1c水平和Fb均顯著高于AS組，而ApoA1水平則明顯低于AS組，提示上述血生化指標可能與患者的阿司匹林敏感性相關。Logistic回歸分析結果顯示，Hcy含量、Fb水平以及血小板計數為患者阿司匹林不敏感的獨立危險因素。

Hcy不僅是冠心病發生以及病情發展的重要危險因素，也是糖尿病患者發生血管病變的獨立危險因素。Hcy能增加血小板對某些誘導劑的敏感性，使血小板聚集率增加，從而減弱阿司匹林抗血小板的作用。Hcy還可通過減少NO合成，促進血小板的聚集和纖溶酶原激活物抑制劑的表達，從而促使血栓形成。本資料結果亦表明，高Hcy水平是影響AR發生的獨立危險因素之一。提示對冠心病合并糖尿病患者，應積極監測血清Hcy，并重視高Hcy水平患者的抗血小板治療。

較高的血小板水平可能造成血液中未被抑制的血小板比例提高，導致阿司匹林含量的相對不足。因此，對于合并糖尿病的冠心病患者，應加強監測其血小板功能。Fb也是影響血小板聚集的要素之一。本資料結果也表明，對阿司匹林治療敏感的患者血漿Fb水平較低。高濃度的Fb可通過與血小板膜上的粘附受體結合從而促進血小板聚集。阿司匹林可通過阻斷Fb與相應粘附受體結合而發揮抑制血小板聚集的作用，提示Fb可能是發生AR的重要危險因素。

綜上所述，冠心病合并糖尿病患者存在一定的AR發生風險，識別此類患者AR的臨床特征，及時檢測與AR發生相關的危險因素并進行積極干預，或者個體化選擇其他抗血小板聚集的藥物進行治療，將有助于提高治療效果，改善患者預后。