阿帕替尼聯合調強適形放射治療對肝轉移癌的臨床療效及預后分析△

楊攀，陳燦，冉鳳偉，曾甜，張艷玲

陸軍軍醫大學第一附屬醫院腫瘤科，重慶400038

肝臟是晚期惡性腫瘤轉移的常見部位，肝轉移癌患者的預后較差，絕大部分患者發現時已錯過了根治性手術切除的機會[1-2]。放射治療是無法行手術切除的肝轉移癌患者的主要治療方法之一，在治療肝轉移癌方面取得了較高的局部控制率[3-5]。阿帕替尼作為一種新型小分子靶向藥物用于抗腫瘤血管生成，目前在晚期的胃癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等腫瘤治療中取得一定成果[6-10]，但臨床療效仍不顯著，其原因可能與腫瘤血管內皮細胞的靶向并不能直接殺傷腫瘤細胞有關。因此，近年來，抗腫瘤血管生成藥物治療聯合化療、放療成為了腫瘤領域的研究熱點。目前，國內外關于阿帕替尼聯合調強適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）對肝轉移癌的療效及安全性的研究較少見。本研究初步探討阿帕替尼聯合IMRT對肝轉移癌的臨床療效及患者的預后情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2018年2月陸軍軍醫大學第一附屬醫院收治的發生肝轉移的腫瘤患者。納入標準：原發病例均有病理活檢報告，臨床診斷肝轉移癌明確，肝內轉移病灶病例均有肝臟增強計算機斷層掃描（CT）或肝腫瘤特異性磁共振檢查（MRI）報告。排除標準：合并嚴重感染；合并心肺功能不全；存在貧血、血小板減少、白細胞計數下降。根據納入和排除標準，本研究共納入30例發生肝轉移的腫瘤（肝轉移癌）患者，其中，頭頸部惡性腫瘤13例（鼻咽癌12例，下咽癌1例），消化系統惡性腫瘤11例（食管癌2例，十二指腸癌1例，大腸癌6例，膽管癌1例，胰腺癌1例），肺癌5例（鱗狀細胞癌4例，腺癌1例），前列腺癌1例；男19例，女11例；年齡28～77歲，中位年齡53歲；Child-Pugh分級：A級27例，B級3例；放療劑量＞50 Gy患者10例，≤50 Gy患者20例；肝轉移灶的平均直徑為4.8 cm，最大直徑＜3 cm患者8例，最大直徑≥3 cm患者22例。

1.2 治療方法

全部肝轉移癌患者均接受甲磺酸阿帕替尼治療，500 mg/d，4周為1個治療周期，口服至疾病進展或不能耐受不良反應。放療方法：患者仰臥于立體定位床中，采用體部熱塑膜固定其軀體，采用CT模擬定位，3 mm層距掃描病灶區域，先平掃后增強，之后將獲取的圖像回傳至治療計劃系統。勾畫腫瘤靶區、計劃靶區和危及器官。采用瓦里安600 CD直線加速器和Eclipse治療計劃系統進行IMRT，處方總劑量為36～66 Gy，單次劑量為2.0～3.0 Gy，治療次數為12～33次，每日1次，每周5次，靶區采用劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）對治療計劃進行評估和優化，最終選擇治療方案。治療前采用PTW729調強放療計劃驗證系統在直線加速器上進行劑量驗證，Gamma通過率（3 mm/3%的評判標準）達到95%以上。放療期間每周復查血常規和肝腎功能。

1.3 觀察指標及評價標準

采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteriain solid tumor，RECIST）1.1 版[11]評價療效。完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失，持續4周及以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，持續4周及以上；疾病穩定（SD）：腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，持續4周及以上；疾病進展（PD）：腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶。治療結束1個月后復查。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%，客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。預后因素評價指標主要包括患者的性別、年齡、轉移病灶數目、Child-Pugh分級、放療劑量。參照美國腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）勾畫指南[12]和美國癌癥研究所常規毒性判定標準（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）2.0版[13]統計和評估藥物治療期間患者的不良反應發生情況。

1.4 隨訪

采用電話或門診復查的方式對患者進行隨訪，隨訪時間為6～48個月?？偵嫫冢╫verall survival，OS）為肝轉移癌放療開始的第一天至任何原因引起的死亡的日期或隨訪截止日期，無進展生存期（progression free survival，PFS）為從肝轉移癌患者開始行放療的時間至復發、進展或末次隨訪的時間或觀察截止時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；采用Cox風險比例回歸模型分析肝轉移癌患者預后的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

30例肝轉移癌患者接受阿帕替尼聯合IMRT后，8例患者達到PR（26.7%），15例患者達到SD（50.0%），7例患者治療后1個月復查病情達PD（23.3%）。全部患者的ORR為26.7%（8/30），DCR為76.7%（23/30）。

2.2 生存情況

截至隨訪結束，30例肝轉移癌患者的隨訪率為100%。30例接受阿帕替尼聯合IMRT的肝轉移癌患者均可進行生存情況的分析，患者的中位OS為18個月（95%CI：12.76～27.24），中位PFS為7個月（95%CI：3.18～10.82）（圖1、圖2）。

2.3 不良反應發生情況

30例肝轉移癌患者中，高血壓患者4例，白細胞計數減少患者3例，胃腸道反應患者2例，乏力患者2例，陰道流血患者1例，蛋白尿患者1例。經積極對癥治療后，全部患者的癥狀均得到緩解，能夠繼續堅持用藥。全部患者的不良反應總發生率為43.3%（13/30）。

圖1 30例肝轉移癌患者的總生存曲線

圖2 30例肝轉移癌患者的無進展生存曲線

2.4 預后分析

肝轉移病灶數目與肝轉移癌患者的OS、PFS均可能有關，其中，＜2個肝轉移病灶的肝轉移癌患者的中位OS、中位PFS均長于≥2個肝轉移病灶的肝轉移癌患者（圖3、圖4）。

圖3 不同肝轉移病灶數目的30例肝轉移癌患者的總生存曲線

圖4 不同肝轉移病灶數目的30例肝轉移癌患者的無進展生存曲線

Cox比例風險模型分析結果顯示，肝轉移病灶數目是影響肝轉移癌患者預后的重要因素，其中，＜2個肝轉移病灶的肝轉移癌患者的OS和PFS均長于≥2個肝轉移病灶的肝轉移癌患者，差異均有統計學意義[OS：Exp（B）=3.346，95%CI=1.250～8.959，P=0.016；PFS：Exp（B）=3.575，95%CI=1.322～9.671，P=0.012]。

3 討論

肝臟基于其解剖學特點，是大多數惡性腫瘤血行轉移的靶器官，且肝轉移是目前腫瘤治療的重點和難點[14]。手術是目前治療肝轉移癌的有效手段，患者的5年生存率為30%～57%[15-16]。未經任何治療的肝轉移癌患者的中位OS僅為6.9個月，其5年OS不超過5%[17]。受轉移灶大小、數量、位置、患者體力狀態、器官功能、合并癥等多種因素的影響，僅有10%～15%的肝轉移癌患者有獲得根治性切除的機會。肝臟是放療敏感器官，30 Gy的全肝照射劑量被認為是安全的[18]。傳統觀點認為常規放療治療直徑較大或多發的肝臟腫瘤易導致放射性肝損傷，且低劑量的姑息性放療雖然能夠減輕腫瘤侵犯所引起的疼痛、梗阻，但尚無證據能夠證實其能延長患者的生存時間，因此常規放療治療肝臟腫瘤尚存在爭議[19-20]。

IMRT可以對照射范圍內的不同靶區同時給予不同劑量強度的照射，能夠形成形狀高度復雜的劑量分布。其劑量學特點較常規放療和三維適形放療具有顯著優勢，特別符合肝轉移癌的治療要求。肝硬化患者的肝臟對放療的耐受性明顯低于肝功能正常者的肝臟，而大部分肝轉移癌患者并未出現肝炎或肝硬化，這增加了其對IMRT的耐受性。肝臟放療的不良反應主要為放射性肝損傷，肝功能正常的肝轉移癌患者放射性肝損傷的發生率不到2%[4]。但是，對于原發性肝癌合并肝硬化、病毒性肝炎、肝功能差的患者，放射性肝損傷的發生率高達24.7%[21]。有研究發現，發生放射性肝損傷的肝癌患者的2年OS（64.9%）明顯低于未發生放射性肝損傷患者（83.8%）[22]。本研究中，30例肝轉移癌患者中僅1例患者合并慢性乙型病毒性肝炎，后予以馬來酸恩替卡韋進行抗病毒治療，肝功能正常，Child-Pugh分級為A級，且無肝硬化患者，全部患者于放療結束后均未發生放射性肝損傷。近年來，隨著放療設備及技術的發展，IMRT治療肝腫瘤能夠提高腫瘤靶區的劑量，降低正常肝臟組織的受照劑量和放射性肝損傷的發生率，腫瘤控制率較好。有研究表明，給予肝腫瘤病灶60～70 Gy的劑量照射，患者的1年局部控制率可達80%以上[4-5]。Rusthoven等[4]采用立體定向放射外科治療肝轉移癌，放療劑量為36～60 Gy/3 f，轉移灶的平均直徑為2.7 cm，結果顯示，轉移灶直徑＞3 cm的患者的2年DCR為77%，轉移灶直徑≤3 cm的患者的2年DCR為100%。

阿帕替尼作為一種小分子抗血管生成抑制劑，可阻斷血管內皮細胞生長因子受體2的生成，抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，從而抑制腫瘤血管生成及腫瘤細胞生長，發揮抗腫瘤作用[23-25]。有研究分析，抗血管生成治療可起到放療增敏劑的作用，認為抗血管生成能使腫瘤組織紊亂的血管網結構和功能趨于正?；?，提高腫瘤組織局部的氧分壓，增加腫瘤細胞對放療的敏感性[26]。同時，放療聯合抗血管生成治療能延長抗血管生成藥物治療的時間，提高放療療效，減少放療所致的不良反應，縮短放療恢復期[27]。Chen等[28]采用同步放療序貫索拉非尼對40例不可行手術切除術的肝細胞癌患者進行治療，中位放療劑量為50 Gy，55%的患者于首次療效評估達到局部緩解，2年OS為32%，2年DFS為39%。Zhao等[29]分析了阿帕替尼聯合放療對有癥狀的骨性前列腺癌患者的安全性和有效性，評價指標包括不良反應發生情況、前列腺特異性抗原變化、影像學評估和疼痛緩解情況，結果顯示，放療聯合阿帕替尼組中，12例患者的PSA下降率≥50%，6例患者病情穩定；與單純放療相比，接受放療聯合阿帕替尼治療的患者的疼痛控制水平和持續時間均明顯改善，不良反應包括疲勞、厭食、手足綜合征、蛋白尿和高血壓，均在可控范圍內。潘振華等[30]采用阿帕替尼聯合IMRT治療Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌，結果顯示，阿帕替尼聯合放療組患者的治療有效率為82.86%，高于單純放療組的60%（P＜0.05），血清癌胚抗原、細胞角質蛋白19片段抗原21-1、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶9水平均明顯低于單純放療組（P＜0.01）；阿帕替尼聯合放療組的不良反應發生率為17.14%，低于單純放療組的40%（P＜0.05）；提示阿帕替尼聯合放療具有協同作用，且不良反應更輕。Zhang等[31]進行了1例化療失敗的晚期胃癌患者接受放療聯合阿帕替尼治療的病例報道，隨訪7個月，患者的病情仍無進展，且不良反應較輕，結果提示晚期胃癌患者化療失敗后采用放療聯合阿帕替尼可能使生存獲益。

本研究結果顯示，接受阿帕替尼聯合IMRT后，肝轉移癌患者的ORR為26.7%，DCR為76.7%，與相關研究結果類似[4-5]，但本研究中患者的遠期DCR低于相關文獻報道中的遠期DCR[4]。分析其原因可能與轉移灶的平均直徑較大（約4.8 cm）有關，大部分轉移灶的直徑≥3 cm，且與轉移灶來源、樣本量較少、放療分割方式均有關。不良反應主要包括胃腸道反應、陰道流血、高血壓、白細胞減少、乏力和蛋白尿，未發現肝功能不全，未發生放射性肝損傷，患者對上述不良反應均可耐受，安全性較高。此外，肝轉移病灶的數量是影響肝轉移癌預后的重要因素。

綜上所述，阿帕替尼聯合IMRT在肝轉移癌治療方面安全、有效，有利于提高DCR，延長生存期，其機制可能為惡性腫瘤快速增殖導致缺氧，從而導致放療抵抗的形成，而阿帕替尼能夠靶向腫瘤血管，調控氧合功能，改善腫瘤細胞的乏氧狀態，從而增加放療敏感性。但是，本研究為回顧性分析，納入樣本量較少，今后需要大樣本、前瞻性的臨床試驗進一步驗證。