西妥昔單抗聯合三維適形放療對中晚期食管癌的治療效果

饒石磊，楊崢，趙得堡，張萌

南陽市中心醫院1放療科，2腫瘤科，3消化外科，河南 南陽473000

食管癌是目前臨床常見的消化道惡性腫瘤，鱗狀細胞癌是其主要組織學亞型，惡性程度高，且大多數食管癌患者早期無明顯癥狀，確診時往往已處于中晚期[1]。放化療是食管癌常規的保守治療方案，其中，三維適形放療是目前放射治療的主流技術，其通過對腫瘤結構進行三維重建，在三維方向設置不同的照射野，達到對腫瘤細胞進行高精度放射治療的作用[2]。西妥昔單抗是一種人型單克隆抗體，能夠有效抑制腫瘤新生血管的形成，抑制腫瘤細胞的生長[3]。三維適形放療和西妥昔單抗均對中晚期食管癌患者具有積極的抗腫瘤作用，但目前關于二者聯合應用治療中晚期食管癌的研究較少，基于此，本研究探討西妥昔單抗聯合三維適形放療對中晚期食管癌患者血清腫瘤標志物、腫瘤新生血管標志物及遠期疾病進展情況的影響，為中晚期食管癌患者的臨床治療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年11月至2015年11月南陽市中心醫院收治的中晚期食管癌患者。納入標準：①經組織病理學檢查確診為食管癌[4]；②TNM分期為中晚期[5]；③無精神或意識障礙。排除標準：①合并嚴重的心、腦、肝、腎等器官疾病；②生存期≤3個月，或已為轉移性癌；③存在放化療禁忌證；④對西妥昔單抗過敏或耐藥。根據納入、排除標準，本研究共納入62例中晚期食管癌患者，并根據治療方法的不同將其分為對照組和觀察組，每組31例。對照組中，男19例，女12例；年齡38～72歲，平均（57.68±8.72）歲；病程2～8年，平均（5.52±0.88）年；卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分為（67.43±4.12）分。觀察組中，男21例，女10例；年齡39～74歲，平均（58.48±8.56）歲；病程3～7年，平均（5.28±0.53）年；KPS評分為（68.13±4.42）分。兩組患者的性別、年齡、病程、KPS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受同步放化療（常規化療聯合三維適形放療）2個療程。化療方法：第1～2天，靜脈滴注表柔比星75 mg/m2；第3天，靜脈滴注多西紫杉醇75 mg/m2；4周為1個療程。放療方法：患者取仰臥位，使用增強計算機斷層掃描（CT）對患者環狀軟骨上2 cm至第1腰椎下緣部分進行掃描，將掃描所得圖像上傳至三維治療計劃系統進行三維重建，根據造影檢查、CT圖像等影像學檢查規劃腫瘤靶體積、臨床靶體積和計劃靶體積，在模擬CT機下進行三維適形放療，采用6 MV-X射線進行放射治療，總劑量控制在 60～70 Gy/30～35 f，每周 5次，4周為1個療程。觀察組患者在此基礎上加用西妥昔單抗，第1周，將400 mg/m2西妥昔單抗混合于100 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注2 h以上，每日1次；第2周開始，維持每日劑量在250 mg/m2，適當提高靜脈滴注速度，給藥時間1 h以上，連續給藥1個月；西妥昔單抗治療前肌肉注射25 mg鹽酸異丙嗪以防止發生過敏反應。

1.3 觀察指標及隨訪

采集患者治療前后的清晨空腹靜脈血5 ml，離心沉淀后留取血清，采用酶聯免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內皮生長因子受體1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1）水平。治療結束后，采用電話或上門等方式對患者進行為期3年的隨訪，記錄患者的生存、轉移及復發情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的 CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者的上述指標水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（t=7.163、16.831、3.293、2.916，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（μg/L，±s）

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（μg/L，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.01

指標CEA CA125 CYFRA21-1 SCCAg時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=31）15.79±3.18 6.41±1.15a b 80.15±7.52 33.81±2.17a b 5.57±1.06 1.71±0.73a b 3.21±0.94 1.96±0.68a b對照組（n=31）15.91±3.21 9.04±1.69a 80.59±7.46 47.62±4.02a 5.52±1.10 2.40±0.91a 3.18±0.97 2.53±0.85a

2.2 新生血管指標水平的比較

治療前，兩組患者的VEGF、VEGFR1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的VEGF、VEGFR1水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的VEGF、VEGFR1水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（t=4.631、6.604，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者治療前后新生血管指標水平的比較（μg/L，±s）

表2 兩組患者治療前后新生血管指標水平的比較（μg/L，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.01

指標VEGF VEGFR1時間治療前治療后治療前治療后觀察組（n=31）941.58±105.73 558.69±84.37a b 128.77±54.28 102.05±9.58a b對照組（n=31）952.06±100.24 662.47±91.91a 129.13±55.16 118.51±10.04a

2.3 遠期生存情況的比較

觀察組患者的3年生存率高于對照組，3年內的轉移率和復發率均低于對照組，差異均有統計學意義（χ2=4.239、5.248、8.110，P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者的遠期生存情況[ n（%）]

3 討論

食管癌多發于中老年人群，以進行性吞咽困難為典型癥狀。對于失去手術指征的中晚期食管癌患者，臨床治療以放療、化療、藥物控制等保守的治療方法為主，以延長患者的生存時間[6]。

新生血管的形成是腫瘤生長和轉移的重要條件之一，可嚴重影響患者預后[7]。VEGF是一種人體內促進血管內皮細胞增殖的有絲分裂素，又稱血管通透因子，通過提高血管的通透性，使血漿蛋白溢出血管壁，凝結成凝膠體，該凝膠體作為內皮細胞的遷移通道，促進了新生血管的形成，同時也為腫瘤細胞的生長和轉移提供了通路，導致腫瘤細胞脫落后侵入血管隨血液循環進入其他器官、組織，為腫瘤的轉移、生長提供有利條件[8-9]。VEGFR1是具有高度特異性的跨膜受體，與VEGF的親和力較強，兩者結合后，VEGFR1發生二聚化和自身磷酸化，刺激多種信號通路的表達和轉導，促進腫瘤細胞的增殖和轉移，抑制腫瘤細胞的凋亡[10-11]。本研究中，治療后，兩組患者的VEGF、VEGFR1水平均降低，且觀察組的VEGF、VEGFR1水平均明顯低于對照組，即西妥昔單抗化療聯合三維適形放療對食管癌患者腫瘤生長的抑制作用更強。多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，其通過干擾細胞的有絲分裂，抑制VEGF和VEGFR1的表達[12]。表柔比星是多柔比星的同分異構體，屬于抗生素類抗腫瘤藥物，其通過抑制DNA鏈的復制、轉錄，破壞細胞結構，從而抑制細胞的有絲分裂[13]。三維適形放療是在普通放療技術基礎上，通過CT影像對腫瘤結構進行三維重建，對腫瘤細胞進行高精度的放射治療，使射線最大程度地殺傷腫瘤細胞[14]。西妥昔單抗是一種具有高親和力的人鼠嵌合性單克隆抗體，能夠通過與VEGFR1結合，減少VEGFR1與VEGF的結合，降低抑制腫瘤細胞凋亡的能力，且西妥昔單抗還能夠通過降低酪氨酸激酶的活性，抑制腫瘤細胞的增殖，從而降低VEGF、VEGFR1水平。有研究發現，西妥昔單抗聯合放療具有顯著的協同作用，抗腫瘤效果更好，安全性高[15-16]。本研究中，觀察組患者的3年生存率高于對照組，3年內轉移率、復發率均低于對照組（P＜0.05）。

臨床多通過檢測 CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg等腫瘤標志物水平監測腫瘤的惡性程度和活躍程度[17-18]。本研究發現，治療后，兩組患者的血清中CEA、CA125、CYFRA21-1、SCCAg水平均降低，且觀察組患者的上述腫瘤標志物水平均明顯低于對照組。原因是對照組患者采用全身化療的方式抑制了腫瘤細胞的生長，并進行了三維適形放療，最大限度地保護了周圍正常細胞，精確地作用于腫瘤細胞，從而降低了血清中腫瘤標志物的水平。觀察組在此基礎上，加用西妥昔單抗治療，通過抑制VEGF的產生降低了VEGFR1水平，從而減少了腫瘤新生血管的形成，降低了血清腫瘤標志物水平，抑制了腫瘤的生長[18-20]。

綜上所述，在常規化療和三維適形放療的基礎上聯合西妥昔單抗治療，能夠有效降低中晚期食管癌患者血清腫瘤標志物的水平，抑制腫瘤新生血管的形成，從而抑制腫瘤細胞的生長，且患者預后較好。