利妥昔單抗注射液在老年非霍奇金淋巴瘤患者中的臨床應用

姜麗，劉明賀，喬延國

解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心1南樓二科，2干一科，北京100039

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是來源于淋巴組織的惡性腫瘤[1]，約占全部淋巴瘤的90%，老年NHL患者對化療耐受性差，3年生存率僅35%～40%[2]。多數(shù)NHL來源于B淋巴細胞，而90%～95%的B淋巴細胞可表達CD20抗原。利妥昔單抗是一種CD20單克隆抗體，可與B細胞表面CD20抗原特異性結合，發(fā)揮細胞毒作用，促使CD20陽性細胞溶解，抑制其增殖、分化，并誘導其凋亡，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[3-4]。本研究探討利妥昔單抗注射液治療老年NHL患者的療效和安全性，分析其對患者免疫功能和腫瘤相關指標的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月至2019年3月解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心收治的老年NHL患者。納入標準：①均為初診病例，經(jīng)組織病理學、細胞學、淋巴細胞結檢查證實為B細胞NHL，CD20表達陽性；②年齡≥65歲；③生存時間＞6個月；④肝腎功能正常；⑤臨床資料完整。排除標準：①白血病、骨髓異常增生綜合征等其他血液腫瘤；②妊娠期或哺乳期女性；③合并精神疾病；④嚴重肝腎功能不全。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入80例老年NHL患者，根據(jù)治療方法的不同分為觀察組和對照組，每組40例，觀察組患者接受化療聯(lián)合利妥昔單抗注射液治療，對照組患者僅接受化療。觀察組中男25例，女15例；年齡65～78歲，中位年齡72歲；病程0.1～3年，平均（1.52±0.34）年；病理類型：彌漫性大B細胞性NHL 19例，濾泡性NHL 12例，胃黏膜相關淋巴組織（mucosal-associated lymphoid tissue，MALT）NHL 6例，慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性NHL 3例；Ann Arbor臨床分期：ⅡA期6例，ⅡB期9例，ⅢA期11例，ⅢB期10例，ⅣA期4例。對照組中男27例，女13例；年齡65～79歲，中位年齡71歲；病程0.2～3年，平均（1.55±0.37）年；病理類型：彌漫性大B細胞性NHL 17例，濾泡性NHL 13例，胃MALT NHL 7例，慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞性NHL 3例；Ann Arbor臨床分期：ⅡA期7例，ⅡB期10例，ⅢA期12例，ⅢB期9例，ⅣA期2例。兩組患者性別、年齡和病理類型等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者接受單純化療，環(huán)磷酰胺800 mg/m2+長春新堿1.5 mg/m2+吡柔比星40 mg/m2靜脈滴注，3天1次，同時口服醋酸潑尼龍每天60 mg，7天1個療程，每4周1次，共4周期。觀察組患者在對照組單純化療的基礎上聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2靜脈滴注，化療第1天使用，每周1次，每4周1次，共4周期。

1.3 觀察指標和評價標準

①依據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）1.1[5]對兩組患者進行療效評價，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進展。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②化療前后采集兩組患者空腹靜脈血3～5 ml，采用免疫比濁法檢測免疫球蛋白（immunoglobulin G，IgG）、IgA、IgM及補體3（C3）、C4水平；酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）檢測血清胸腺嘧啶核苷激酶-1（thymidine kinase-1，TK-1）、血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，Beckman Coulter AU5800全自動生化分析儀檢測乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平。③國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統(tǒng)進行評價[6]，分為0～4級，分級越高，代表不良反應越嚴重。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者臨床總有效率為70.0%（28/40），高于對照組患者的47.5%（19/40），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者IgG、IgA、IgM、C3和C4水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IgG、IgA、IgM、C3和C4水平均低于本組治療前，且觀察組患者C3、C4水平均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者IgG、IgA和IgM水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標的比較（g/L，±s）

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標的比較（g/L，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標IgG IgA IgM C3 C4時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=40）19.25±2.65 17.54±2.05a 3.12±0.56 2.65±0.52a 2.35±0.37 1.99±0.25a 1.49±0.35 0.93±0.27a b 0.69±0.21 0.21±0.05a b對照組（n=40）19.29±2.35 18.35±2.01a 3.15±0.61 2.71±0.55a 2.39±0.38 2.05±0.27a 1.51±0.37 1.35±0.31a 0.67±0.25 0.39±0.09a

2.3 TK-1、VEGF、LDH水平的比較

治療前，兩組患者TK-1、VEGF和LDH水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者TK-1、VEGF、LDH水平均低于本組治療前，且觀察組患者TK-1、VEGF、LDH水平均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者均未出現(xiàn)過敏反應和心律失常，治療期間白細胞減少、惡心嘔吐、肝功能損害和脫發(fā)發(fā)生率的比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表4）

表3 兩組患者治療前后TK-1、VEGF、LDH水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后TK-1、VEGF、LDH水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.05

指標TK-1（pg/ml）VEGF（pg/ml）LDH（U/L）時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=40）4.01±0.29 1.82±0.13a b 313.02±24.01 118.36±10.99a b 355.49±60.16 65.04±9.06a b對照組（n=40）4.13±0.51 2.52±0.32a 319.09±26.27 205.23±15.27a 346.47±50.15 111.23±15.09a

表4 兩組患者不良反應的發(fā)生情況[ n（%）]

3 討論

NHL是臨床常見的惡性腫瘤，感染、接觸放射線、化學物質等因素均可導致NHL，其發(fā)病率逐年升高，且隨年齡的增長而升高，60歲以上老年患者占NHL總例數(shù)的38.6%，且平均生存率低于60歲以下患者[7-8]。化療是NHL最主要的治療方式，CHOP是標準的化療方案，臨床緩解率為51%～54%，長期無進展生存率為49%[9]。但治療過程中，部分患者可出現(xiàn)耐藥和復發(fā)，復發(fā)率高達65%[10-11]。因此，如何改進NHL治療方案，是提高老年NHL臨床療效的關鍵。

利妥昔單抗是一種嵌合鼠抗人單克隆抗體，與B淋巴瘤細胞膜CD20抗原特異性結合后，通過補體與介導抗體依賴的細胞毒性引發(fā)B細胞溶解，最終達到抗腫瘤目的[14-16]。研究顯示，常規(guī)化療藥物不僅可殺傷表達CD20抗原淋巴瘤細胞，還可殺傷正常B淋巴細胞，但90%的NHL組織可表達CD20抗原，正常組織中則不表達[12-13]。因此，利妥昔單抗可高效殺傷NHL患者腫瘤細胞且不傷害正常B淋巴細胞，可延長NHL患者無進展生存期，研究顯示，利妥昔單抗可提高B淋巴細胞對化療藥物敏感性[17-18]。本研究結果顯示，觀察組患者利妥昔單抗聯(lián)合化療的有效率達70.0%，明顯高于單獨化療的對照組，同時不增加治療期間白細胞減少、惡心嘔吐、肝功能損害和脫發(fā)的發(fā)生率，表明利妥昔單抗具有提高NHL化療效果，且不增加化療不良反應。

老年NHL患者機體免疫功能異常，免疫功能低下可導致腫瘤進展，本研究結果顯示，治療后，兩組患者IgG、IgA、IgM、C3和C4水平均低于本組治療前，且觀察組患者C3、C4水平均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明利妥昔單抗可降低補體水平。補體作為機體免疫系統(tǒng)重要組成部分，能協(xié)同K細胞和抗體殺傷腫瘤細胞，補體C3、C4可在腫瘤細胞活化階段發(fā)揮重要作用，在機體細胞免疫功能降低時，體液免疫功能增加，C3、C4水平相應增加，利妥昔單抗通過補體依賴性發(fā)揮作用，因此C3、C4水平降低更為明顯。TK-1是參與嘧啶合成的關鍵激酶，具有調控細胞周期作用，因此，TK-1水平可反映細胞增殖狀況。VEGF是血管生成因子，可促進血管形成，增加腫瘤細胞侵襲性，在多種惡性腫瘤組織中表達水平較高[19-20]。LDH是糖降解酶，在人體各組織細胞和體液中分布廣泛，當細胞惡性轉變后，腫瘤細胞基因突變導致控制失調，LDH合成增多，引起血清LDH水平升高，NHL細胞增殖能力增強，對周圍組織侵襲和浸潤時可刺激正常組織釋放大量LDH，血清LDH水平可反應NHL增殖活性。本研究結果顯示，治療后，兩組患者TK-1、VEGF、LDH水平均低于本組治療前，且觀察組患者TK-1、VEGF、LDH水平均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。表明利妥昔單抗對腫瘤新生血管和細胞增殖均有明顯抑制作用，因此聯(lián)合化療可有效抑制腫瘤進展。

綜上所述，利妥昔單抗注射液聯(lián)合化療治療老年NHL患者療效顯著，可明顯抑制腫瘤增殖和侵襲性，保護免疫系統(tǒng)，且無嚴重不良反應。