PD-1/PD-L1抑制劑治療非小細胞肺癌的療效及預后觀察

呂厚寬，莊文輝，黃一桂，許玫莎

海口市第三人民醫院1藥劑科，2呼吸科，海口571100

2015年，中國新發肺癌73.3萬例，死亡61.0萬例，發病率和病死率均居所有惡性腫瘤之首[1]。多數患者被確診時已屬于晚期，手術效果較差，治療以放射治療和藥物化療為主，療效不甚理想[2]。隨著腫瘤基礎研究的深入，越來越多關于腫瘤增殖、免疫耐受及免疫逃逸的機制被闡明，新的免疫治療靶點被發現[3]。程序性死亡受體-1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）廣泛表達于活化的免疫細胞表面，參與自身免疫耐受，而其配體程序性死亡受體配體-1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）是一種負性免疫共刺激分子，高表達于多種腫瘤細胞表面，如非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、黑色素瘤及卵巢癌等[4]，與腫瘤細胞的免疫逃逸密切相關。本研究應用納武利尤單抗（nivolumab）對43例一線化療無效或復發的晚期NSCLC患者進行治療和隨訪，以期為臨床更好的治療提供參考，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年1—12月海口市第三人民醫院診治的86例晚期NSCLC患者作為研究對象。納入標準：①經病理檢查或細胞學檢查確診為NSCLC；②TNM分期[6]為ⅢB～Ⅳ期；③經過鉑類化療藥物為主的治療后疾病進展或復發。排除標準：①因任何原因要求退出研究者；②合并其他系統原發腫瘤；③美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）[5]評分≥2分。將86例NSCLC患者分為對照組（43例）和研究組（43例），兩組患者年齡、性別、病理類型、TNM分期、ECOG評分等基線特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

1.2 治療方案

對照組采用多西他賽治療，每次劑量為75 mg/m2靜脈滴注1 h，每3周用藥1次。研究組采用納武利尤單抗治療，每次劑量為3 mg/kg靜脈滴注1 h，每2周用藥1次，直到患者出現不耐受或疾病進展。所有患者出現不良反應時均給予相應的對癥治療。

1.3 評價標準

療效評價標準參考實體瘤療效評價標準（1.1版）[7]，所有患者均在治療9周首次進行療效評價，然后每6周評價1次，其中病灶完全消失為完全緩解（CR），病灶最大直徑減少超過30%為部分緩解（PR），病灶最大直徑增加超過20%或出現新的病灶為疾病進展（PD），病情穩定（SD）指病灶緩解未達到PR而疾病進展未達到PD。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。患者不良反應參考WHO抗癌藥物不良反應標準[8]，由責任醫師和護士在用藥期間負責嚴密觀察和報告。

1.4 隨訪方法

隨訪從患者接受治療開始，隨訪終點為患者死亡，患者出院后每2周進行1次電話或門診隨訪。最終隨訪0.6～13.1個月，截止時間為2019年4月20日。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用Mann-WhitneyU檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效的比較

對照組總有效率為9.30%（4/43），與研究組的20.93%（9/43）比較，差異無統計學意義（χ2=2.266，P=0.132）。但研究組患者的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（U=168.000，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的療效[ n（%）]

2.2 不良反應的比較

研究組患者脫發、貧血、肌肉疼痛及中性粒細胞減少不良反應發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。其中研究組患者肌肉疼痛和中性粒細胞減少發生率均為0。（表2）

表2 兩組患者不良反應發生情況的比較

2.3 生存分析

隨訪0.6～13.1個月后，失訪0例。對照組患者中位生存時間為4.200個月（95%CI：2.787～5.613），1年累積生存率為6.98%；研究組患者中位生存時間為2.800個月（95%CI：2.029～3.571），1年累積生存率為18.60%。Log-rank檢驗顯示，兩組患者生存情況比較，差異無統計學意義（χ2=0.070，P=0.792）。（圖1）

圖1 研究組（n=43）與對照組（n=43）患者的生存曲線

3 討論

多西他賽作為一線化療失敗或復發的晚期NSCLC患者的二線化療藥物，應用于臨床已經有20年[9]。楊罡和李勁[10]的Meta分析報道患者中位生存時間為5.6個月，1年總生存率僅為3.6%，因此多西他賽對這類患者預后改善效果仍然較差。近年來，免疫治療成為腫瘤研究的熱點領域，新的機制及新的作用靶點不斷被發現[11]。

免疫逃逸是腫瘤細胞難以被清除的重要原因[12]。Konishi等[13]研究發現，PD-L1廣泛表達于NSCLC細胞表面，通過多種機制參與了腫瘤細胞的免疫逃逸。Chen等[14]研究發現，PD-L1表達上調增加了白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）的分泌，而后者可介導細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxicity T lymphocyte，CTL）的凋亡。Cao等[15]研究指出，PD-L1表達上調會下調鈣黏蛋白（calcium adhesion protein，CAP）的表達，對腫瘤細胞的上皮-間充質轉化及免疫逃逸起到了促進作用。此外，PD-1/PD-L1還可以影響T細胞能量代謝，導致CTL能量耗竭而提前凋亡[16]。

本研究結果顯示，對照組總有效率為9.30%，與以往文獻報道[17]結果接近，研究組總有效率為20.93%，兩組患者療效比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。而對照組與研究組患者1年生存率比較，差異無統計學意義（χ2=0.070，P=0.792）。提示整體上納武利尤單抗是能夠使NSCLC患者獲益的，但有效率仍然較低。因此，有學者指出，臨床上可以通過免疫組化技術篩選PD-L1表達水平高的患者，以提高患者對納武利尤單抗的有效率[18]。但是，由于腫瘤具有異質性，尤其是晚期NSCLC或經過化療的患者，目前的方法仍難以反映患者腫瘤細胞整體的PD-L1表達水平，無法實現標準化檢測，從而預測患者對納武利尤單抗的反應性[19]。

由于本研究所選取患者均經過了鉑類一線化療方案的治療，患者免疫功能可能低于常人，CTL對PD-L1表達下調腫瘤細胞的細胞毒作用可能較低[20]。生存分析結果顯示，對照組中位生存時間（4.20個月）長于研究組（2.80個月），但差異無統計學意義（χ2=0.070，P=0.792）。因此，研究治療NSCLC的納武利尤單抗聯合用藥同樣重要，對于免疫功能較差的患者，多西他賽等細胞毒性藥物在短期內對控制腫瘤細胞增殖仍然是有效，甚至優于PD-L1抑制劑。Hellmann等[21]研究發現，納武利尤單抗聯合厄洛替尼治療晚期NSCLC的客觀有效率可達47.37%（18/38）。

納武利尤單抗為人源化單克隆抗體，同其他治療型單克隆抗體藥物一樣，毒性遠小于普通化療藥物，更容易被患者接受。本研究結果顯示，研究組脫發、貧血、肌肉疼痛及中性粒細胞減少不良反應發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），提示納武利尤單抗安全性較好。

綜上所述，納武利尤單抗安全性較好，可使一線化療失敗或復發的晚期NSCLC患者獲益。