血漿纖維蛋白原水平及清蛋白/球蛋白比值與直腸癌患者預后的關系

李在峰，宇龍，王培斌

淮南市第一人民醫院1肛腸治療中心，2外二科，安微 淮南232007

直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，發病率和病死率均較高，一般采用根治性手術輔助術后化療進行治療，但仍有部分患者死于術后轉移和復發，因此，尋找早期直腸癌的檢測指標對指導直腸癌臨床精確治療、延長患者生存期具有重要意義[1]。血漿纖維蛋白原（fibrinogen，Fg）是在凝血系統激活和繼發性纖溶系統亢進的過程中起重要作用的因子，而這兩個過程可能在腫瘤的侵襲和轉移過程中起重要作用，且可導致血栓形成[2]。清蛋白/球蛋白比值（albumin/globulin ratio，A/G）是一個能夠反映機體營養狀況、肝臟功能狀態和慢性炎癥的指標，與腫瘤患者的生存預后密切相關[3]。近年來，有研究報道，血清Fg和A/G與多種惡性腫瘤的進展、轉移和預后有關[4]，然而關于Fg水平、A/G與直腸癌患者生存預后關系的報道尚少見。本研究對Fg、A/G與直腸癌患者生存預后的關系進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2014年1月淮南市第一人民醫院收治的直腸癌患者作為直腸癌組。納入標準：①經細胞學及組織學病理檢查確診為直腸癌；②行根治性手術；③臨床資料完整。排除標準：①經計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像學診斷無法確定TNM分期；②合并其他惡性腫瘤；③患有血液系統疾病或傳染病等；④伴隨肺間質疾病或嚴重肝腎功能不全；⑤術前或術后出現深靜脈血栓，長期服用抗凝藥物或預防性使用肝素等抗凝劑。排除標準：①血常規指標異常；②存在血液系統疾病或傳染病等；③患有肝、腎、內分泌等系統原發病。根據納入和排除標準，本研究共納入80例直腸癌患者，其中，男43例，女37例；年齡28～81歲，平均（47.64±8.09）歲；TNM分期[5]：Ⅰ期13例，Ⅱ期30例，Ⅲ期28例，Ⅳ期9例。另選取80例同期體檢的健康體檢者作為正常組。正常組中，男 42例，女 38例；年齡 27～78歲，平均（46.58±7.11）歲。兩組受試者的性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標

收集兩組受試者的基本臨床特征，包括年齡、性別、腫瘤大小、TNM分期、淋巴結轉移情況、Fg水平、A/G比值及生存情況，分析直腸癌患者預后的影響因素。Fg水平、A/G檢測：入院后，清晨空腹安靜狀態下抽取肘前靜脈血，每5 ml置于兩管未加抗凝劑的采血管中，以3000 r/min的離心速度離心5 min，分離血清，置于-20℃冰箱中保存備用。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）（試劑盒購自湛江安度斯生物有限公司）檢測Fg水平；采用日產7600-020全自動生化分析儀及配套試劑檢測血清總蛋白、清蛋白、球蛋白水平。A/G的正常參考值為1.5～2.5，低于1.5屬于異常值，表示A/G低；Fg的正常參考值為2.0～4.0，高于4.0屬于異常值，表示Fg水平高。

1.3 隨訪

采用電話的方式對患者進行隨訪，隨訪5年，第1～2年，每3個月隨訪1次；第3～5年，每6個月隨訪1次，截止時間為2019年1月。對患者行體格檢查、血常規、胸片、直腸鏡檢查，記錄隨訪期間患者的生存情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示。直腸癌患者預后影響因素的分析采用Cox比例風險回歸模型。生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制，生存情況的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 Fg水平、A/G表達情況的比較

Fg高水平的直腸癌組患者比例為70.00%（56/80），Fg高水平的正常組健康者的比例為18.75%（15/80）；低A/G的直腸癌組患者比例為60.00%（48/80），低A/G的正常組健康者的比例為15.00%（12/80）。直腸癌組中Fg的高表達率、A/G的低表達率均高于正常組，差異均有統計學意義（χ2=42.564、34.560，P＜0.01）。

2.2 不同臨床特征直腸癌患者直腸癌組織中Fg、A/G的表達情況

不同年齡、性別、Ki-67表達情況的直腸癌患者直腸癌組織中Fg的高表達率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移的直腸癌患者Fg的高表達率分別明顯高于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移直腸癌患者，差異均有統計學意義（χ2=8.910、7.630，P＜0.01）。不同年齡、性別、Ki-67表達情況、淋巴結轉移情況的直腸癌患者直腸癌組織中A/G的低表達率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期直腸癌患者A/G的高表達率明顯高于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期直腸癌患者，差異均有統計學意義（χ2=12.747，P＜0.01）。（表1）

表1 80例不同臨床特征直腸癌患者直腸癌組織中Fg、A/G的表達情況

2.3 直腸癌患者預后影響因素的Cox單因素分析

80例直腸癌患者的5年總生存率為77.5%（62/80），中位生存時間為54.58個月。單因素分析結果顯示，TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移、Fg≤4.0 g/L、A/G＞1.5的直腸癌患者的術后5年平均生存期均長于TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移、Fg＞4.0 g/L、A/G≤1.5的患者，差異均有統計學意義（P＜0.05），而不同年齡、性別直腸癌患者的術后5年平均生存期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 80例直腸癌患者預后影響因素的單因素分析

2.4 直腸癌患者預后影響因素的Cox多因素分析

以直腸癌患者術后5年平均生存期為因變量，將單因素分析中差異有統計學意義的因素作為自變量納入Cox多因素分析，結果顯示，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移、Fg＞4.0 g/L、A/G≤1.5均是直腸癌患者生存預后的獨立危險因素（P＜0.05）。（表3）

表3 80例直腸癌患者預后影響因素的多因素分析

3 討論

直腸癌的發病率逐年升高，根治性手術和術后輔助化療是目前治療直腸癌的有效手段。直腸癌因部位特殊性、腫瘤大小、浸潤深度、分化程度等指標會影響根治性手術切除的難度和低位直腸癌是否可以保肛治療[6-7]。盡管臨床上針對直腸癌的新型化療和靶向藥物較多，但患者5年生存率仍較低[8]。目前對直腸癌預后的預測主要通過檢測血清腫瘤標志物水平和明確TNM分期，但二者均存在局限性[9]。因此，繼續尋找新的早期診斷標志物和治療靶點顯得尤為必要。

Fg作為凝血因子直接參與凝血過程。有研究發現，術前血清Fg水平與多種惡性腫瘤的進展、轉移和預后有關[10-11]。清蛋白和球蛋白是人血清總蛋白中的兩個主要成分。球蛋白是一種廣泛的生物活性物質載體，在免疫和炎性反應中發揮重要作用。血清總蛋白和清蛋白的量可通過直接檢測獲得。馬宇辰等[12]指出，Fg的檢測對肺癌患者預后的預測有一定價值。本研究中，80例直腸癌患者中Fg＞4.0 g/L、A/G≤1.5的比例均高于健康體檢者（P＜0.01）。本研究中，Fg水平與直腸癌患者的TNM分期和淋巴結轉移情況均有關（P＜0.05），A/G與直腸癌患者的TNM分期有關（P＜0.05），認為Fg＞4.0 g/L是直腸癌預后不利的指標，與既往研究結果[13-15]相符。本研究中，80例直腸癌患者的5年生存率為77.5%（62/80），多因素分析結果顯示，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移、Fg＞4.0 g/L、A/G≤1.5均是直腸癌患者預后的獨立危險因素，與鄧淑嬌和雍文穆[16]的研究結果相似。

綜上所述，直腸癌患者中的Fg水平較高，A/G低，其中，Fg水平與直腸癌患者的TNM分期和淋巴結轉移情況有關，A/G僅與直腸癌患者的TNM分期有關。TNM分期、淋巴結轉移、Fg、A/G是直腸癌患者預后的影響因素。但是，本研究為單中心、小樣本研究，且隨訪時間短，存在一定局限性，因此研究結果的客觀性和可靠性仍需大規模、前瞻性、多中心的研究進一步探究與驗證。