早期宮頸癌根治術(shù)后輔助化療與放療療效比較的研究進(jìn)展

張鳳，杜霄勐，黃曼妮#

1國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科，北京100021

2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京100006

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是最常見的女性腫瘤死亡原因之一，極大地威脅著女性健康。隨著中國(guó)宮頸癌篩查的普及，近年來的研究結(jié)果顯示，宮頸癌患者有年輕化及早期化趨勢(shì)[1-2]。在宮頸癌的治療中，手術(shù)、放療占主導(dǎo)地位，對(duì)于早期宮頸癌（Ⅰ～ⅡA期）患者，單純根治性手術(shù)與單純根治性放療的療效相當(dāng)；對(duì)于ⅡB期及以上中晚期宮頸癌患者，首選同步放化療。根治性放療后的近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，如消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且放射治療技術(shù)及設(shè)備在中國(guó)分布不均衡，基于上述原因，目前在中國(guó)對(duì)于多數(shù)無嚴(yán)重內(nèi)科合并癥的早期宮頸癌患者，以手術(shù)為主的綜合治療仍是主要的治療方式[3]。本文主要比較早期宮頸癌根治術(shù)后存在高危因素患者術(shù)后輔助化療與放療療效的差異。

1 宮頸癌根治術(shù)后輔助治療

研究表明，ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者術(shù)后2年復(fù)發(fā)率為10%～20%，腫瘤復(fù)發(fā)患者預(yù)后差，2年生存率僅為18.5%～35.0%[4]。對(duì)于術(shù)后病理提示存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性、宮旁侵犯、宮頸深肌層浸潤(rùn)、脈管瘤栓（lymph vascular space invasion，LVSI）、局部腫瘤巨大等危險(xiǎn)因素的患者，復(fù)發(fā)率較高，術(shù)后需要輔助治療以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于宮頸癌根治術(shù)后的輔助治療，2000年以前主要是放療和化療，放療包括單純體外放療和聯(lián)合腔內(nèi)放療，體外放療采用常規(guī)盆腔放療，化療多采用博來霉素、順鉑、5-氟尿嘧啶。2000年以后的輔助治療主要包括同步放化療、放療和化療。同步放化療方案為盆腔放療聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)的同步化療，放療方案包括調(diào)強(qiáng)放射治療、二維等中心放療，化療方案主要采用紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）方案。關(guān)于同步放化療，自20世紀(jì)90年代末開始，美國(guó)先后報(bào)道了由婦科腫瘤學(xué)研究組（Gynecological Oncology Research Group，GOG）、放療腫瘤學(xué)研究組（Radiotherapy Oncology Research Group，RTOG）、西南腫瘤學(xué)研究組（Southwest Oncology Research Group，SWOG）進(jìn)行的5項(xiàng)以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。盡管各研究組的臨床期別、放療劑量、方法和化療方案不盡相同，但結(jié)果都證明以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療能明顯改善生存情況，使死亡風(fēng)險(xiǎn)下降30%～50%，奠定了同步放化療在宮頸癌綜合治療中的地位[5-8]。1999年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）推薦將同步放化療作為宮頸癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)。SWOG 8797研究結(jié)果顯示，對(duì)宮頸癌根治術(shù)后存在高危因素[盆腔淋巴結(jié)陽性和（或）切緣陽性和（或）宮旁受侵]的患者，實(shí)施輔助同步放化療較單純放療能改善患者的無進(jìn)展生存和總生存情況[8]。2009年NCCN指南推薦對(duì)于存在高危因素的患者實(shí)施術(shù)后輔助盆腔放療＋順鉑為基礎(chǔ)的同步化療（1類證據(jù)）±腔內(nèi)放療；對(duì)于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，存在局部腫瘤大、深肌層浸潤(rùn)和（或）淋巴脈管浸潤(rùn)的患者，推薦術(shù)后輔助盆腔放療（1類證據(jù)）±順鉑為基礎(chǔ)的同步化療（2B類證據(jù)）。關(guān)于中危因素的確定，Delgado等[9]的一項(xiàng)研究納入645例初始治療方案為宮頸癌根治術(shù)的ⅠB期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淋巴脈管間隙浸潤(rùn)、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度、腫瘤直徑均是患者預(yù)后的影響因素。GOG 92研究通過納入不同淋巴脈管間隙浸潤(rùn)情況、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度及腫瘤直徑的宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)宮頸癌根治術(shù)后存在上述危險(xiǎn)因素組合的患者行盆腔放療可以獲益[10]。GOG 92試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，對(duì)于ⅠB期、淋巴結(jié)陰性以及具有上述危險(xiǎn)因素的宮頸癌患者，放療可降低復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有延長(zhǎng)生存期的趨勢(shì)[11]。基于上述一項(xiàng)回顧性研究和兩項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，2015年NCCN指南推出Sedlis標(biāo)準(zhǔn)（表1），建議符合Sedlis標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行術(shù)后輔助盆腔放療（1類證據(jù)）±順鉑為基礎(chǔ)的同步化療（2類證據(jù)）。2016年開始NCCN指南更新了對(duì)宮頸癌術(shù)后中危因素的注釋，即中危因素的術(shù)后輔助放療指征不應(yīng)僅局限于Sedlis標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤病理類型、腫瘤緊鄰手術(shù)切緣等也可能影響預(yù)后。GOG 92試驗(yàn)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后的結(jié)果顯示，輔助放療對(duì)于腺癌和腺鱗癌患者無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）的改善較鱗狀細(xì)胞癌患者顯著，即具有中危因素的腺癌或腺鱗癌患者術(shù)后行輔助放療有更多獲益。NCCN指南中對(duì)于病理類型中含腺癌成分的患者術(shù)后接受輔助放療的指征推薦采用“四因素模型”，即宮頸外1/3間質(zhì)浸潤(rùn)、LVSI、腫瘤直徑＞3 cm以及病理類型為腺癌或腺鱗癌，存在上述任何兩個(gè)因素，術(shù)后輔助放療均獲益。基于上述研究，早期宮頸癌患者的預(yù)后相對(duì)較好，可長(zhǎng)期生存，但術(shù)后輔助放療可導(dǎo)致不可逆性放射損傷，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。而且由于中國(guó)的放療資源分布不平衡，部分患者無法及時(shí)接受放療。隨著化療藥物的研發(fā)，化療用于復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療取得了一定的成效，TP方案化療已被推薦為一線治療方案，化療是否能夠用于早期宮頸癌患者的術(shù)后輔助治療成為新的研究熱點(diǎn)。

表1 Sedlis標(biāo)準(zhǔn)（根治性手術(shù)后淋巴結(jié)、切緣和宮旁陰性者進(jìn)行輔助放療）

2 術(shù)后輔助化療

既往研究認(rèn)為對(duì)于宮頸癌根治術(shù)后存在危險(xiǎn)因素的患者行術(shù)后輔助化療是有效的。Lee等[12]回顧性分析了2006年3月至2014年12月于韓國(guó)兩個(gè)醫(yī)療中心接受Ⅲ型根治性子宮切除的101例ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者，入組標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后病理符合Sedlis標(biāo)準(zhǔn)或存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)后僅接受輔助化療，化療方案為鉑類單藥或以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。結(jié)果顯示，所有入組患者的3年無病生存率（disease-free survival，DFS）和5年總生存率（overall survival，OS）分別為90.7%和90.6%，僅滿足Sedlis標(biāo)準(zhǔn)的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的3年DFS和5年OS分別為94.6%和90.6%，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的3年DFS和5年OS分別為79.4%和90.6%。既往研究表明，僅接受手術(shù)治療的宮頸癌患者的5年DFS為72.1%～74.0%，5年OS為78.6%～84.0%；既往僅接受輔助化療患者的5年DFS為84.5%～93.3%，5年OS為86.5%～94.9%[13-16]。因此，Lee等[12]認(rèn)為對(duì)于接受根治術(shù)后存在病理危險(xiǎn)因素的ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者，術(shù)后可選擇輔助化療。Lee等[14]回顧性分析了韓國(guó)1993—2007年期間接受宮頸癌根治術(shù)后存在至少2個(gè)中危因素且無高危因素、未接受放療的100例ⅠB期患者，其中22例患者術(shù)后未進(jìn)行任何輔助治療，78例患者術(shù)后接受鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療。結(jié)果顯示，隨訪期間患者的OS為92%，術(shù)后未接受輔助化療組和接受輔助化療組患者的OS分別為81.8%和94.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該研究認(rèn)為宮頸癌根治術(shù)后存在2個(gè)以上中危因素的患者接受術(shù)后化療可以提高OS且不良反應(yīng)可以接受。

3 化療與放療療效的比較

既往研究普遍認(rèn)為輔助化療的療效不劣于放療。Okazawa-Sakai等[17]回顧性分析了2003—2012年期間接受宮頸癌根治術(shù)且術(shù)后病理存在危險(xiǎn)因素的122例國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅠB～ⅡB期的宮頸癌患者，其中82例患者接受TP化療（具有高危或中危因素），10例患者接受其他方案化療，25例患者接受術(shù)后輔助放療，5例患者未接受輔助治療（僅具有中危因素），其5年OS分別為95.1%、90.0%、78.9%和100%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)存在高危因素患者的預(yù)后進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，非TP治療（包括輔助放療和其他化療方案）與生存時(shí)間縮短有關(guān)，是患者生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素。對(duì)TP組患者的預(yù)后進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，切緣陽性與生存時(shí)間短有關(guān)。該研究認(rèn)為TP方案化療在早期宮頸癌患者術(shù)后輔助治療中是有效的。Seki等[18]回顧性分析了135例ⅠB～ⅡB期宮頸癌患者，其中90例鱗狀細(xì)胞癌患者術(shù)后接受輔助放療/同步放化療（SCC-RT/CCRT組），23例腺癌/腺鱗癌患者術(shù)后接受輔助放療/同步放化療（AC-RT/CCRT組），22例腺癌/腺鱗癌患者術(shù)后接受輔助化療（AC-CT），各組患者的術(shù)后病理危險(xiǎn)因素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果顯示，AC-RT/CCRT組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間短于AC-CT組患者（P=0.026）。該研究認(rèn)為，對(duì)于腺癌/腺鱗癌患者，術(shù)后輔助化療可能有益。Matsuo等[19]回顧性分析日本2004—2008年期間接受宮頸癌根治術(shù)的1074例ⅠB～ⅡB期宮頸癌患者，其中術(shù)后僅接受放療的患者253例，接受同步放化療的患者502例，僅接受化療的患者319例。多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后僅接受化療患者與術(shù)后接受同步放化療患者的5年復(fù)發(fā)率分別為36.6%和34.1%，5年死亡率分別為24.7%和21.8%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但其復(fù)發(fā)情況存在差異，術(shù)后僅接受化療患者和術(shù)后接受同步放化療患者的5年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為19.2%和24.6%，5年局部復(fù)發(fā)率分別為23.9%和14.3%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。該研究認(rèn)為盡管存在不同的復(fù)發(fā)模式，對(duì)于宮頸癌根治術(shù)后淋巴結(jié)陽性的ⅠB～ⅡB期宮頸癌患者，全身化療有可能與放療一樣也是一種有效的術(shù)后輔助治療方法。當(dāng)存在某些危險(xiǎn)因素時(shí)，僅化療可能對(duì)控制腫瘤局部復(fù)發(fā)是不夠的，這種情況推薦盆腔放療加全身化療。Takekuma等[20]回顧性分析了日本靜岡癌癥中心2002—2013年期間接受宮頸癌根治術(shù)后存在高危因素的111例ⅠB1～ⅡB期宮頸癌患者，其中37例患者術(shù)后僅接受化療（CT組），74例患者術(shù)后接受同步放化療（CCRT組）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CT組和CCRT組患者的4年P(guān)FS分別為71.7%和68.3%，4年OS分別為76.0%和82.7%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CT組≥3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為66.7%，明顯高于CCRT組的23.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；CCRT組患者腹瀉的發(fā)生率為10.8%，高于CT組的0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該研究認(rèn)為，對(duì)于宮頸癌根治術(shù)后存在高危因素的患者，術(shù)后接受輔助化療與同步放化療具有相似的療效，但不良反應(yīng)發(fā)生情況不同。Li等[21]回顧性分析了2010—2013年期間133例接受宮頸癌根治術(shù)后僅存在間質(zhì)浸潤(rùn)而無其他病理危險(xiǎn)因素的ⅠB1期和ⅡA1期宮頸癌患者的臨床資料，其中65例患者接受化療，68例患者接受輔助放療。結(jié)果顯示，接受化療患者和接受放療患者的5年P(guān)FS分別為77.4%和96.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03），5年OS分別為95.5%和95.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；且對(duì)于宮頸間質(zhì)外1/3受侵的患者，接受放療患者的PFS高于接受化療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014）。該研究認(rèn)為對(duì)于僅存在深間質(zhì)浸潤(rùn)一個(gè)危險(xiǎn)因素的宮頸癌患者，放療相對(duì)于化療能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Jung等[22]回顧性分析了1992—2012年期間于韓國(guó)阿桑醫(yī)療中心行宮頸癌根治術(shù)后接受輔助治療的262例ⅠB～ⅡA期患者，其中85例患者接受術(shù)后輔助化療（術(shù)后輔助化療組），177例患者接受術(shù)后輔助放療或同步放化療（術(shù)后放療組）。多因素分析結(jié)果顯示，兩組患者的復(fù)發(fā)率、死亡率、DFS及OS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，術(shù)后輔助化療組患者的并發(fā)癥發(fā)生率低于術(shù)后放療組（淋巴水腫：9.4%vs26.0%，P=0.03；輸尿管狹窄：0%vs6.2%，P=0.05）。該研究認(rèn)為對(duì)于ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者，術(shù)后接受輔助化療能夠從中受益，其長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生率較低，且療效并不比輔助放療差。因此，輔助化療可以作為宮頸癌患者術(shù)后輔助治療的一種選擇，尤其對(duì)于年輕患者。Li等[15]回顧性分析了2002—2008年期間術(shù)前和（或）術(shù)后接受輔助治療的2268例ⅠB～ⅢB期宮頸癌患者，比較輔助放療和輔助化療的療效。結(jié)果顯示，盡管輔助化療組患者的5年OS和DFS略高于輔助放療組（OS：86.5%vs82.8%；DFS：84.5%vs81.4%），但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.053、0.095）。輔助化療組患者的5年復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯低于輔助放療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。與輔助化療組相比，輔助放療組患者的生活質(zhì)量更差，對(duì)性生活的影響更大，更年期癥狀更嚴(yán)重（P＜0.05）。該研究認(rèn)為，對(duì)于早期、年輕、化療臨床反應(yīng)好的宮頸癌患者，與接受放療相比，化療可使患者獲得更好的臨床結(jié)局，更少的并發(fā)癥，更好的生活質(zhì)量和性生活，因此建議對(duì)某些宮頸癌患者，化療可能成為一種輔助治療的選擇。Hosaka等[23]回顧性分析了接受宮頸癌根治術(shù)后存在危險(xiǎn)因素的81例早期宮頸癌患者，其中49例患者術(shù)后接受輔助放療（RT組），32例患者術(shù)后接受TP輔助化療（TP組）。結(jié)果顯示，RT組和TP組患者的3年DFS分別為67.3%和78.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；RT組患者的3年OS為69.4%，低于TP組的93.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02），RT組和TP組患者的復(fù)發(fā)率分別為32.7%和21.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；RT組患者腸梗阻發(fā)生率高于TP組（P=0.01）。該研究認(rèn)為宮頸癌根治術(shù)后患者接受TP輔助化療可能較接受輔助放療使患者在生存方面更受益，且可減少術(shù)后并發(fā)癥。上述研究普遍認(rèn)為宮頸癌根治術(shù)后存在危險(xiǎn)因素的患者接受術(shù)后輔助化療的療效并不劣于放療或放化療，但對(duì)于切緣陽性、非鱗狀細(xì)胞癌、宮旁受侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高的患者，單純化療無法使患者獲得很好的局部控制率，可以考慮增加盆腔放療。

Lee等[24]開展了一項(xiàng)關(guān)于宮頸癌患者根治術(shù)后接受輔助化療和輔助放療/同步放化療療效比較的Meta分析，共納入2個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究和11個(gè)觀察性研究（其中3個(gè)研究?jī)H存在高危因素，2個(gè)研究?jī)H存在中危因素），其中942例患者接受術(shù)后輔助化療，1721例患者接受術(shù)后輔助放療。結(jié)果顯示，兩組患者的復(fù)發(fā)率和死亡率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后輔助化療組遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相對(duì)于術(shù)后輔助放療組存在優(yōu)勢(shì)（優(yōu)勢(shì)比：0.69；95%CI：0.54～0.88；P=0.03）。該研究認(rèn)為宮頸癌根治術(shù)后患者接受術(shù)后輔助化療與術(shù)后輔助放療有著相似的臨床結(jié)局，且術(shù)后輔助化療有降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)。既往研究普遍為回顧性研究，目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期臨床研究（NCT01755897）主要納入接受根治術(shù)且術(shù)后病理提示存在危險(xiǎn)因素的早期宮頸癌患者（ⅠB～ⅡA期），研究其接受術(shù)后輔助化療能否提高DFS、OS和生活質(zhì)量。前期研究共納入325例患者（化療組162例，同步放化療組163例），兩組患者的臨床特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），手術(shù)病理分期評(píng)分（surgical pathologic staging score，SPS）（宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)≥2/3、G2～3級(jí)、LVSI、腫瘤直徑＞4 cm均為1分，宮旁受侵為2分，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為4分）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。化療組和同步放化療組患者的2年DFS分別為95.0%和94.4%，2年OS分別為97.6%和97.0%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；盡管同步放化療組顯示出更高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移趨勢(shì)，但兩組患者的復(fù)發(fā)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 小結(jié)與展望

既往研究普遍認(rèn)為早期宮頸癌根治術(shù)后存在危險(xiǎn)因素的患者術(shù)后接受輔助化療的療效不劣于放療/放化療，術(shù)后輔助化療相對(duì)于輔助放療/同步放化療具有更低的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，術(shù)后病理提示切緣陽性、宮旁浸潤(rùn)、非鱗狀細(xì)胞癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，單純輔助化療無法提供很好的局部控制，可以考慮增加盆腔放療。但既往研究多為回顧性研究，尚需大樣本前瞻性研究證實(shí)。NCT01755897雖為前瞻性研究，但仍存在一定的缺陷，如危險(xiǎn)因素中未納入切緣陽性，既往研究普遍證明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與預(yù)后密切相關(guān)，該研究中未考慮到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率對(duì)預(yù)后的相關(guān)影響，尚需更多更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖厩罢靶匝芯孔C實(shí)。