乳腺癌新輔助化療后加行術后輔助放療的選擇與研究進展

邢恩康，許慶勇，張玉

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺放療科，哈爾濱150081

乳腺癌根治術后放療（post-mastectomy radiotherapy，PMRT）是局部晚期乳腺癌標準治療方案中的重要組成部分，腋窩淋巴結轉移程度是乳腺癌根治術后發生局部區域復發（locoregional recurrence，LR）的重要預測因素[1-2]。PMRT能夠明顯降低乳腺癌患者的局部區域復發率（locoregional recurrence rate，LRR）和遠處轉移率。術前新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）多應用于炎性乳腺癌或無法進行手術切除的局部晚期乳腺癌，然而，近年來，早期乳腺癌和（或）伴有腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者也可以選擇NACT進行治療，目的是降低腫瘤分期，提高行保乳手術的概率，減少不必要的腋窩淋巴結清掃，使患者獲得病理學完全緩解（pathologic complete response，pCR）[1]。有研究發現，對于腫瘤體積大、存在高復發病理因素的乳腺癌患者，即使行NACT后患者獲得pCR，仍存在局部復發的風險[2-3]。因此，行NACT后加行PMRT是否能夠降低乳腺癌患者的LRR，目前尚無前瞻性隨機試驗的結果證實。本文就國內外乳腺癌NACT后加行PMRT的研究進展進行綜述。

1 臨床Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌NACT后是否選擇PMRT

1.1 臨床Ⅱ期乳腺癌

臨床Ⅱ期乳腺癌行NACT后和行乳腺癌切除術后達到乳腺癌原發灶和腋窩淋巴結病理陰性（ypN0）的乳腺癌患者，行PMRT能否使其獲益目前尚存在爭議[4-5]。行PMRT可能能夠使臨床Ⅱ期乳腺癌行NACT后和行乳腺癌切除術后腋窩淋巴結病理為陽性的乳腺癌患者獲益。Le Scodan等[6]研究發現，對于NACT后原發病灶及陽性淋巴結達pCR的臨床Ⅱ期乳腺癌患者，PMRT對其局部復發、無病生存（disease free survival，DFS）和總生存（overall survival，OS）情況均無明顯影響。Shim等[7]探討了NACT后加行乳腺癌PMRT在臨床Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者中的作用，患者在手術中達到了ypN0狀態，其中，Ⅱ期乳腺癌患者所占比例大于60%，對臨床Ⅱ期乳腺癌患者是否選擇行PMRT具有重要的參考價值，其中，105例（69.5%）患者接受了PMRT，46例（30.5%）患者未接受PMRT，中位隨訪時間為59個月，結果發現，151例臨床Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者中，5例（3.3%）患者發生了LR，14例（9.3%）患者發生了遠處轉移。接受PMRT患者的5年DFS率、無局部區域復發生存率（LRR-free survival，LRRFS）和OS率分別為91.2%、98.1%和93.3%，未接受PMRT患者的DFS、LRRFS和OS分別為83.0%、92.3%、89.9%，二者比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；多因素分析結果顯示，年齡和TNM分期為T分期是Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者DFS的影響因素，而PMRT對患者的DFS、LRRFS、OS的影響不大，該研究表明，無論臨床分期如何，NACT術后達到ypN0狀態的乳腺癌患者可能不需要行PMRT。Fowble等[4]對106例NACT后接受PMRT的乳腺癌患者的預后進行分析，結果發現，PMRT對手術后獲得PCR的臨床Ⅰ～Ⅱ期乳腺癌患者無明顯影響，患者的10年LRR為0。

Cao等[8]選取88例接受NACT后行乳房切除術和淋巴結清掃術后的T1～2N1期女性乳腺癌患者，對其是否需行胸壁及區域淋巴結放射治療進行了研究，其中，75例患者接受了PMRT，采用三維適形或電子線技術對其進行放療，中位隨訪時間為67個月；單因素分析結果顯示，乳腺癌PMRT明顯提高了T1～2N1期乳腺癌患者的局部無復發生存率，是 T1～2N1期乳腺癌患者局部無復發生存率的影響因素；另外，行PMRT的乳腺癌患者的5年生存率為96.9%，高于未接受PMRT的乳腺癌患者的78.6%（P＜0.05）。對53例達到ypN0狀態的患者進行亞組分析發現，乳腺癌PMRT提高了乳腺癌患者的5年LRRFS（94.7%vs72.9%）、5年無遠處轉移生存（distance metastasis free survival，DMFS）（92.8%vs75%）和5年DFS（92.9%vs62.5%），但由于該研究數據較少，因此，未研究其統計學意義，在OS獲益方面缺乏一定的說服力。但對于臨床T1～2N1期乳腺癌患者，乳腺切除術后PMRT可明顯改善患者的局部無復發生存率，且能夠提高局部控制率。唐夢秋等[9]分析了144例 T1～2N1M0期乳腺癌患者NACT后行術后輔助放療對LRR的影響，且對所有術后患者定期隨訪，中位隨訪時間為88個月，結果發現，46例（32%）患者發生了復發和轉移；多因素分析結果顯示，NACT周期數、pCR狀態、NACT后淋巴結狀態、是否放療是患者5年LRR的影響因素。該研究將NACT后腋窩淋巴結陽性轉陰性的患者分為放療組與未放療組，其中，放療組患者的5年LRR為7%，未放療組患者的5年LRR為16%，兩組比較，差異無統計學意義（P=0.181）；同樣，將NACT后腋窩淋巴結仍為陽性的患者分為放療組與未放療組，放療組的5年LRR為15.9%，未放療組的5年LRR為33%（P=0.267），說明NACT后獲得pCR乳腺癌患者的DFS期長于未獲pCR的乳腺癌患者，獲得pCR的乳腺癌患者接受輔助放療后的LRR較低，腋窩淋巴結陽性轉陰性者未能從術后輔助放療中獲益，而腋窩淋巴結仍為陽性者的LRR較高，說明144例T1～2N1M0期乳腺癌患者接受輔助放療后有獲益的趨勢，但效果不明顯。有研究對1998年至2009年接受PMRT治療的ypN0期乳腺癌患者的預后情況進行了回顧性分析，結果顯示，1560例乳腺癌患者的5年OS均無獲益[10]。因此，對于NACT后獲得pCR的臨床Ⅱ期乳腺癌患者是否須行PMRT目前尚存在爭議。原發灶及腋窩淋巴結轉移灶均未獲得pCR的乳腺癌患者（ypN+）可從PMRT中獲益，推薦行PMRT。（表1）

表1 乳腺癌切除術后行放療的回顧性研究

1.2 臨床Ⅲ期乳腺癌

NACT后行改良根治術后達到ypN0狀態的臨床Ⅲ期乳腺癌患者也可獲益。研究結果顯示，cT3N1、cT4N0～1、cTanyN2、cTanyN3期乳腺癌患者 NACT后獲得pCR后均能夠從PMRT中明顯獲益[10,13]。其中，McGuire等[13]選取106例乳腺癌患者，中位隨訪時間為62個月，其中，接受NACT后的臨床Ⅲ期乳腺癌患者（66%）行PMRT與未行PMRT的LRR（7.3%vs33.3%，P=0.04）、DFS（77.3%vs33.3%，P＜0.01）均明顯提高，說明PMRT可以明顯提高Ⅲ期乳腺癌患者的局部控制率。而對于未達到pCR（ypN+）的患者，研究亦推薦行PMRT，如Liu等[10]研究發現，相較于未接受PMRT的臨床ⅢB/ⅢC期未達到pCR（ypN+）的乳腺癌患者，接受PMRT的臨床ⅢB/ⅢC期乳腺癌患者的5年OS情況明顯得到改善（79.3%vs71.2%，P＜0.05）。

Fowble等[4]認為臨床Ⅲ期乳腺癌患者行NACT后無論病理上是否達到pCR，LRR均大于25%，均能從PMRT中獲益。行PMRT組與未行PMRT組cT4期乳腺癌患者的5年LRR分別為15%和46%，差異有統計學意義（P=0.002）。NACT后患者的術后病理學檢查結果顯示腫瘤原發灶直徑仍＞5 cm，行PMRT組與未行PMRT組患者的5年LRR分別為2%和13%（P=0.01）。臨床Ⅲ期乳腺癌患者NACT后推薦行PMRT以改善LRR、DFS和OS，獲益明顯。

因術前臨床分期與患者局部病灶的轉移情況存在一定誤差，因此，是否術后加行PMRT并不能夠完全根據術前臨床分期決定[2]。Nagar等[12]對接受NACT和乳腺癌切除術的cT3N0期乳腺癌患者進行了研究，結果發現，NACT后加行PMRT明顯降低了患者的LRR，但是，其中，45%的患者在手術中發現存在淋巴結受侵，說明在術前超聲和穿刺取病理做出診斷后，發生隱匿性轉移的概率仍很大。在ypN0期乳腺癌患者中，雖然PMRT未明顯降低患者的5年LRR，但是相比未行PMRT的患者仍有獲益（2%vs1.4%）。在獲得pCR的患者中，無患者局部復發，但在行NACT后原發病灶有腫瘤組織殘存的患者中，PMRT能夠明顯降低其局部復發率；由于該研究納入的樣本量較小，因此，對于臨床Ⅱ期中cT3N0期的乳腺癌患者是否需行PMRT還應慎重考慮。因此，PMRT的適應證還應全面考慮術后局部淋巴結轉移的風險和局部原發灶復發的風險。根據患者NACT前的狀態、NACT后對化療的反應及術后病理診斷結果，判斷其局部復發及轉移的風險，對轉移風險較高的乳腺癌如NACT后術后腋窩淋巴結陽性（ypN+）、三陰性乳腺癌等須慎重考慮是否行PMRT。

2 NACT后術后淋巴結陽性（ypN+）及三陰性乳腺癌

2.1 NACT后術后淋巴結陽性（ypN+）乳腺癌

對于NACT后術后淋巴結陽性（ypN+）的乳腺癌患者，無論臨床分期如何，其LR的風險均較高。相關研究認為，加行PMRT可明顯使此類患者獲益[14-15]。Nagar等[12]研究發現，NACT后術后淋巴結陽性（ypN+）的乳腺癌患者與淋巴結陰性的乳腺癌患者相比，LRR高達兩倍以上，其中，接受PMRT的乳腺癌患者的5年LRR為4%（95%CI：1%～9%），未接受PMRT的乳腺癌患者的5年LRR為24%（95%CI：10%～39%）（P＜0.01）。PMRT能有效降低患者的LRR。無論術后淋巴結是否陽性，PMRT后的5年LRR可相對降低90%。由于化療后淋巴結陽性是NACT后術后淋巴結陽性（ypN+）的乳腺癌患者LRR的危險因素，因此，建議化療后淋巴結陽性（ypN+）患者加行PMRT，以降低LRR，改善預后。

2.2 NACT后術后三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）被認為是缺乏雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的乳腺癌，具有高度異質性，相比其他乳腺癌亞型，其LRR和遠處轉移的風險較高，OS較短[16]。Chen等[11]對104例接受NACT和改良根治術的臨床Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者進行了研究，將其分為接受PMRT組和未接受PMRT組；中位隨訪時間為64個月，5年累積LRR和疾病復發（disease recurrence，DR）率分別為26.5%和49.6%；多因素分析結果顯示，是否行PMRT與淋巴結是否受侵是臨床Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者LRR的影響因素（P＜0.05）。由于接受PMRT組患者的臨床分期較晚，因此，患者預后較差，但是其5年LRR和DR率均低于未接受PMRT的患者。亞組分析結果顯示，與未接受PMRT的患者相比，PMRT降低了臨床分期為ⅡA期（8.3%vs46.2%，P=0.019）和ⅢA期（16%vs66.7%，P=0.003）TNBC患者的5年LRR。

此外，上述大部分關于NACT術后是否加行放療的研究均為回顧性研究，入組患者的臨床數據均較早，組內各項因素無統一標準，化療周期和化療方案亦各不相同，許多研究的化療方案均已經過時，如HER2陽性乳腺癌患者缺乏曲妥珠單抗靶向治療。此外，放療總劑量、照射部位、放療技術及放療療效也因時代不同及技術的進步有所改變[17-18]，例如，近些年，因多種放療技術不斷發展，乳腺癌術后輔助放療不再是唯一的選擇，乳腺癌保乳術中放療快速發展，NACT后選擇保乳的患者的數量越來越多，而術中放療（intraoperative radiotherapy，IORT）可進行瘤床內照射，從而代替術后體外放療（external beam radiotherapy，EBRT）進行瘤床補量[19]。Kolberg等[20]的一項回顧性研究納入了116例NACT術后的乳腺癌患者，并將其分為IORT組和EBRT組，中位隨訪時間均為49個月，結果發現，雖然IORT和EBRT在復發方面無顯著差異，但IORT的局部無復發生存率和DFS較高，而在DMFS方面，IORT組患者的DMFS提高了18.2%；同時，IORT組患者的OS率提高了15%；IORT組和EBRT組患者的乳腺癌相關死亡率（3.3%vs9.1%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而IORT組和EBRT組患者的非乳腺癌相關死亡率（0%vs10.1%）比較，差異有統計學意義（P=0.015）。因此，NACT后行保乳手術可以選擇IORT作為全乳外照射后瘤床推量照射的技術。

綜上所述，對于NACT前臨床分期為Ⅱ期的乳腺癌患者，原發灶和腋窩轉移淋巴結達到pCR后是否還需行PMRT仍存在爭議，應充分考慮其他危險因素。而對于未達到pCR的患者，需加行PMRT以改善局部控制情況。對于cT3N0期乳腺癌患者可以考慮加行PMRT[21]。對于臨床Ⅲ期的乳腺癌患者，無論NACT術后是否達到pCR狀態，均應該推薦行PMRT以提高局部控制率和生存率。對于選擇保乳手術的乳腺癌患者還可以考慮術中行IORT以降低局部復發率，同時減少不良反應的發生。目前，大部分關于NACT后術后是否加行放療的研究均為回顧性研究，研究中的各種因素均無固定的標準[2,14,21]，部分研究未對乳腺癌患者的預后情況進行多因素分析，因此，很多研究認為回顧性的數據可能會對臨床治療產生誤導，需謹慎對待。目前正在進行的隨機Ⅲ期臨床試驗如NSABP B-51/RTOG 1304試 驗（NCT01872975）招 募 了 行NACT前臨床分期為cT1-3N1（通過穿刺活檢病理評估）、行NACT后達到ypN0狀態或獲得pCR的乳腺癌患者（通過腋窩淋巴結清掃或前哨淋巴結活檢評估），將其分為放療組和未放療組，以觀察術后放療是否能對于此部分患者獲益。期待這一研究結果，以進一步指導臨床治療。