不同劑量枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒撤機(jī)近期療效研究

黃曉展 莊方莉 劉永興

（河南省許昌市中心醫(yī)院 許昌461000）

新生兒臨床搶救技術(shù)的發(fā)展及機(jī)械輔助通氣的廣泛應(yīng)用，使早產(chǎn)兒存活率獲得顯著提升，但相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率也隨之升高，特別是支氣管、肺泡發(fā)育不良會(huì)增加極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒的致死率和致殘率。早產(chǎn)兒通常需進(jìn)行機(jī)械通氣治療，但因呼吸系統(tǒng)發(fā)育不全，呼吸肌力不足，在撤機(jī)后往往因呼吸暫停而再次進(jìn)行機(jī)械通氣。臨床研究表明[1]，長(zhǎng)期氧療、機(jī)械通氣是早產(chǎn)兒發(fā)生慢性肺部病變的主要因素，因而如何成功盡早撤機(jī)，恢復(fù)早產(chǎn)兒自主呼吸是臨床需重視和解決的問題。臨床上甲基黃嘌呤類藥物可有效改善膈肌收縮性，增加通氣量，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，有助于拔管撤機(jī)，提高撤機(jī)成功率[2]。但是當(dāng)前國內(nèi)臨床對(duì)于此類藥物維持劑量尚無明確統(tǒng)一界定。本研究觀察我院NICU 收治的84 例機(jī)械輔助通氣治療早產(chǎn)兒撤機(jī)用藥，旨在探討枸櫞酸咖啡因的用法及效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 以我院2018 年1 月～2019 年5 月NICU 收治的84 例機(jī)械輔助通氣早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）癥狀、體征、影像學(xué)等檢查確診，符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）胎齡＜32 周；（3）Apgar 評(píng)分，5 min 6～8 分；（3）出生時(shí)間＜24 h；（4）家屬知曉本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重感染、先心病、呼吸系統(tǒng)畸形；（2）出生7 d 內(nèi)死亡；（3）機(jī)械通氣＞28 d。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和參照組，各42 例。試驗(yàn)組男23 例，女19 例；胎齡28～31周，平均（29.8±1.4）周；出生體質(zhì)量1.14～2.08 kg，平均（1.23±0.14）kg。參照組男22 例，女20 例；胎齡29～31 周，平均（30.1±1.2）周；出生體質(zhì)量1.12～2.10 kg，平均（1.25±0.20）kg。兩組一般資料（性別、胎齡、出生體質(zhì)量）對(duì)比無顯著性差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意及批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組早產(chǎn)兒均置于保溫箱內(nèi)，行鼻式持續(xù)氣道正壓通氣（NCPAP）支持治療，并給予原發(fā)病癥治療，補(bǔ)液、營養(yǎng)支持、保暖、糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡等治療，呼吸窘迫患兒給予適量肺表面活性劑替代治療，200 mg/kg，氣管內(nèi)給藥，必要時(shí)重復(fù)用藥。無創(chuàng)輔助正壓通氣，采用NCPAP 模式，呼吸末正壓（PEEP）初調(diào)為6 cm H2O，依照外周血氧飽和度（SpO2）調(diào)整F1O2，SpO2目標(biāo)值是90%～94%，在病情穩(wěn)定后逐步調(diào)整PEEP＜4 cm H2O，F(xiàn)1O2＜0.3，在無呼吸暫停、心動(dòng)過緩，經(jīng)皮氧飽和度（TcSO2）降低，呼吸做功未增加的情況下可撤機(jī)。試驗(yàn)組在拔管前給予枸櫞酸咖啡因（國藥準(zhǔn)字H20184023），負(fù)荷劑量20 mg/kg，30 min 內(nèi)靜脈給藥，24 h 后按10 mg/（kg·d）維持至拔管，10 min 內(nèi)靜脈給藥；參照組按試驗(yàn)組負(fù)荷劑量給藥，24 h 后按5 mg/（kg·d）維持至拔管，10 min 內(nèi)靜脈給藥。

1.3 撤機(jī)指征 根據(jù)以下指征計(jì)劃或?qū)嵤┌喂艹窓C(jī)：（1）原發(fā)病癥病情控制并明顯好轉(zhuǎn)；（2）恢復(fù)自主呼吸；（3）同步間歇指令通氣（SIMV）或者壓力支持等通氣時(shí)，較低通氣狀態(tài)下動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)無異常。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組撤機(jī)成功率，在用藥后48 h 內(nèi)完成撤機(jī)，并在撤機(jī)24 h 內(nèi)未發(fā)生呼吸暫?；蚝粑狡龋蛟诎喂艹窓C(jī)后72 h 內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)呼吸窘迫，但是不需要重新插管通氣的視為成功；在用藥48 h 內(nèi)不能撤機(jī)，或者在撤機(jī)后72 h 內(nèi)仍出現(xiàn)頻繁呼吸窘迫，需重新進(jìn)行輔助通氣，視為失敗。（2）比較兩組臨床效果，機(jī)械通氣時(shí)間、NICU 治療時(shí)間、用氧天數(shù)。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況（喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過速、高血糖、水電解質(zhì)紊亂）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組撤機(jī)成功率對(duì)比 治療后，試驗(yàn)組撤機(jī)成功41 例，成功率為97.62%；參照組撤機(jī)成功35 例，成功率為83.33%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，χ2=26.003）。

2.2 兩組臨床效果對(duì)比 治療后，試驗(yàn)組患兒的機(jī)械通氣時(shí)間、用氧天數(shù)以及NICU 治療時(shí)間均短于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床效果對(duì)比

表1 兩組臨床效果對(duì)比

組別 n 機(jī)械通氣時(shí)間 NICU 治療時(shí)間 用氧天數(shù)試驗(yàn)組參照組42 42 t P 7.13±2.20 9.07±2.32 8.028 0.017 42.17±2.103 47.33±2.26 7.284 0.001 21.37±3.04 23.80±3.47 9.102 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 撤機(jī)后，試驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.14%，低于參照組的9.52%，但組間比較無顯著性差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

機(jī)械輔助通氣是臨床治療早產(chǎn)兒呼吸暫停、呼吸窘迫等最具安全性和有效性的方法，主要通過改善和提高功能殘氣量與肺容積，確保氣道處在擴(kuò)張狀態(tài)，從而提高功能殘氣量。但患兒恢復(fù)自主呼吸，拔管撤機(jī)是一個(gè)棘手問題，機(jī)械通氣時(shí)間增加可能會(huì)出現(xiàn)多種并發(fā)癥，且機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)，氣道損傷、肺損傷以及呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大，死亡率會(huì)越高。所以，臨床上積極探究與早產(chǎn)兒成功撤機(jī)的配合治療方法。

甲基黃嘌呤類藥物是治療早產(chǎn)兒呼吸暫停常用有效藥物，氨茶堿、咖啡均屬于其甲基衍生物，兩者的藥理作用基本相似，但作用強(qiáng)度有較大差異。氨茶堿的安全性較小，通常在用藥后會(huì)出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過速、高血糖及電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)[3]?？Х纫?qū)儆谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)興奮劑，其主要作用機(jī)制[4]：（1）咖啡因可增加臟器對(duì)CO2敏感性，同時(shí)降低CO2閾值，在動(dòng)脈PCO2水平時(shí)可以產(chǎn)生刺激呼吸的作用；（2）咖啡因?yàn)榉沁x擇性腺苷受體拮抗劑，主要阻斷A1 和A2a 受體發(fā)揮其藥理作用，且對(duì)腺苷受體作用會(huì)引起繼發(fā)性去甲腎上腺素、多巴胺、5-HT、乙酰膽堿和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)釋放[5]；（3）早產(chǎn)兒的胎齡越小，膈肌越易疲勞，胸壁易變形對(duì)膈肌運(yùn)動(dòng)有反射性抑制，使得膈肌發(fā)育不佳，胸壁前后徑短?？Х纫蛲ㄟ^增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和肌質(zhì)網(wǎng)對(duì)Ca2+通透性，改善和強(qiáng)化膈肌收縮，減輕膈肌運(yùn)動(dòng)的疲勞度，同時(shí)改善呼吸肌收縮力，進(jìn)而提升心臟排出，增強(qiáng)氧合作用，減少低氧血癥發(fā)生，改善肺通氣。有研究顯示[6]，在出生24 h 內(nèi)用咖啡因預(yù)防性治療可有效提高肺表面張力和肺功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，接受機(jī)械通氣的早產(chǎn)狒狒服用咖啡因后，氣道阻力顯著降低，順應(yīng)性顯著增強(qiáng)，改善肺臟氣體交換功能[7]。但枸櫞酸咖啡因在應(yīng)用中可能會(huì)出現(xiàn)易激惹、煩躁、心動(dòng)過速、高血壓等不良反應(yīng)。大多和用藥劑量及濃度有關(guān)，臨床用藥中一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)必須及時(shí)測(cè)定血漿藥物濃度，并要適當(dāng)減少劑量和降低濃度。因此，臨床上如增大劑量首先要考慮用藥安全性。有研究表明，枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停治療中的有效濃度在5～20 mg/L，在確保藥效同時(shí)，濃度低于50 mg/L 時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率很低，臨床安全性更高。現(xiàn)階段國內(nèi)外主要關(guān)注用藥負(fù)荷量和（或）維持劑量是否能確保早產(chǎn)兒穩(wěn)定的用藥濃度。然而，在增加和（或）維持劑量時(shí)，應(yīng)充分考慮易感患兒中給藥方法與咖啡因濃度間的關(guān)系。早產(chǎn)兒出生后7 d內(nèi)的咖啡因清除率會(huì)增加，半衰期減少，加上肝酶系統(tǒng)不成熟的代謝能力，同時(shí)也取決于腎臟功能的作用，在出生后8 周內(nèi)自120 h 減少到60 h。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組成功撤機(jī)率為97.62%，高于參照組的83.33%（P＜0.05）。且試驗(yàn)組患兒的通氣時(shí)間、用氧天數(shù)以及NICU 治療時(shí)間均顯著短于參照組P＜0.05）。由此表明，適當(dāng)增加維持量有助于提高撤機(jī)成功率，提高臨床療效。同時(shí)，試驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.14%，低于參照組的9.52%，但組間比較無顯著性差異（P＞0.05），表明增加枸櫞酸咖啡因維持量不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，為提高早產(chǎn)兒成功率，在早產(chǎn)兒圍拔管期間應(yīng)用高維持劑量的枸櫞酸咖啡因可顯著提高撤機(jī)成功率，同時(shí)能夠有效縮短輔助通氣時(shí)間，實(shí)現(xiàn)良好的近期療效，值得臨床應(yīng)用。