阿薩伊及其醇提物對(duì)虛熱及虛寒證小鼠甲狀腺素及代謝水平的影響

周雪 樂(lè)娜 王玉杰 研 湯如瑩 王林元 張建軍

摘要?目的：通過(guò)考察阿薩伊醇提物對(duì)虛熱及虛寒證小鼠的溫度趨向性、環(huán)核苷酸、甲狀腺素及代謝水平的影響，探討阿薩伊寒涼藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)。方法：將昆明種雄性小鼠隨機(jī)分為空白組、虛熱模型組、虛熱+阿薩伊凍干原粉組、虛熱+阿薩伊醇提物組、虛寒模型組、虛寒+肉桂組、虛寒+阿薩伊凍干原粉組、虛寒+阿薩伊醇提物組。虛熱模型組小鼠每天下午灌胃給予甲狀腺片溶液160?mg/kg，虛寒模型組小鼠給予氫化可的松溶液25?mg/kg，連續(xù)14?d，各給藥組灌胃相應(yīng)藥物，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后測(cè)定相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果：阿薩伊醇提物與寒涼性質(zhì)的阿薩伊作用類似，與溫?zé)嵝再|(zhì)的肉桂作用相反，對(duì)虛熱模型小鼠作用比較明顯，而對(duì)虛寒模型無(wú)明顯改善作用。結(jié)論：該實(shí)驗(yàn)采用同類比較，異類反證的方法，通過(guò)測(cè)定動(dòng)物溫度趨向性、環(huán)核苷酸、甲狀腺激素與能量代謝水平等相關(guān)指標(biāo)的含量變化，證明了阿薩伊醇提物為阿薩伊寒涼藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞?阿薩伊;阿薩伊醇提物;環(huán)核苷酸;溫度趨向性;甲狀腺素;代謝水平;物質(zhì)基礎(chǔ)

Effects?of?ANai?Alcohol?Extract?on?Thyroxine?and?Metabolic?Level?of?Deficiency-Heat?and?Deficiency-Cold?Syndrome?in?Mice

ZHOU?Xue，LE?Na，WANG?Yujie，?QU?Yan，?TANG?Ruyin，?WANG?Linyuan，?ZHANG?Jianjun

（Beijing?University?of?Chinese?Medicine，?Beijing?100029，?China）

Abstract?Objective：To?investigate?the?temperature?tendency，?cyclic?nucleotides，?thyroxine?and?metabolic?level?of?Aaí?alcohol?extract?on?deficiency-heat?and?deficiency-cold?models?and?to?clarify?the?material?basis?of?the?cool?drug?properties?of?the?Aaí.Methods：KM?mice?were?randomly?divided?into?a?blank?group，?a?deficiency-heat?model?group，?a?deficiency-heat+Aaí?group，?a?deficiency-heat+Aaí?alcohol?extract?group，?a?deficiency-cold?model?group，?a?deficiency-cold+Cortex?Cinnamomi?group，?a?deficiency-cold+Aaí?group，?a?deficiency-cold+Aaí?alcohol?extract?group.The?mice?were?administered?orally?at?the?dose?of?160?mg/kg?thyroxine?and?25?mg/kg?hydrocortisone?on?the?afternoon?from?the?first?day?per?day?respectively?for?14?days?to?induce?deficiency-heat?and?deficiency-cold?models.Each?administration?group?was?given?the?corresponding?drug.At?the?end?of?the?experiment，?the?related?indexes?were?determined.Results：Aaí?alcohol?extract?had?the?same?effect?with?Aaí?on?deficiency-heat?model.In?contrast?to?Cortex?Cinnamomi，?there?was?no?significant?effect?on?the?deficiency-cold?model.Conclusion：In?this?study，?the?content?changes?of?temperature?tendency，?cyclic?nucleotide，?thyroid?hormone，?metabolism?and?other?related?indicators?were?preliminarily?determined?to?prove?that?the?alcohol?extract?of?Aaí?is?the?material?basis?of?Aaí?cold?medicine?by?the?methods?of?homogeneous?comparison?and?heterogeneous?disproval.

Keywords?Aaí;?Aaí?alcohol?extract;?Cyclic?nucleotides;?Temperature?tendency;?Thyroxine;?Metabolic?level;?Material?basis

中圖分類號(hào)：R284文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.009

阿薩伊為來(lái)源于棕櫚科植物阿薩伊棕櫚樹(shù)（Euterpe?oleraceae?Mart.）的新鮮果實(shí)，又名巴西莓，原產(chǎn)于南美地區(qū)[1]。2013年阿薩伊由國(guó)家衛(wèi)生部引入中國(guó)[2]。我們依據(jù)中藥新資源藥性研究模式[3]，在密切追蹤阿薩伊現(xiàn)代研究進(jìn)展基礎(chǔ)上，對(duì)其文獻(xiàn)采用數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)進(jìn)行全面整理并首次對(duì)阿薩伊進(jìn)行系統(tǒng)的中醫(yī)藥理論分析，提出了阿薩伊的中藥藥性為涼，藥理學(xué)驗(yàn)證了阿薩伊的寒涼藥性[4]。為了進(jìn)一步探討阿薩伊寒涼藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)阿薩伊的化學(xué)成分進(jìn)行提取分離，得到的醇提物中主要含花青素類和黃酮類成分，均具有很強(qiáng)的抗氧化、抗炎等作用。該實(shí)驗(yàn)研究了阿薩伊醇提物對(duì)虛熱及虛寒證小鼠的溫度趨向性動(dòng)物行為學(xué)表征、環(huán)核苷酸、甲狀腺素及代謝水平等生化指標(biāo)的影響，以探討阿薩伊藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1?材料與方法

1.1?材料

1.1.1?動(dòng)物?SPF級(jí)昆明種雄性小鼠112只，體質(zhì)量18～22?g，購(gòu)自斯貝福（北京）生物技術(shù)有限公司（許可證號(hào)：SCXK（京）2016-0002）。小鼠飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物房，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中小鼠自由飲水，室溫22～26?℃，相對(duì)濕度為60%～70%，燈照周期為12?h。

1.1.2?藥物?1）受試藥物：阿薩伊凍干原粉，由蒙維（上海）貿(mào)易有限公司提供。2）阿薩伊醇提物：取阿薩伊凍干原粉，經(jīng)超臨界CO2萃取儀脫脂后，加入10倍量80%乙醇，超聲提取3次，每次超聲1?h，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇至無(wú)醇味，并配制成每毫升相當(dāng)于0.2?g阿薩伊凍干原粉的受試物。3）造模藥：甲狀腺片（上海長(zhǎng)城藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20161101）;氫化可的松琥珀酸鈉（天津生物化學(xué)制藥有限公司，批號(hào)：021511075）。4）陽(yáng)性藥：肉桂配方顆粒（北京康仁堂藥業(yè)有限公司，批號(hào)：16012323），實(shí)驗(yàn)前用蒸餾水或生理鹽水配制成所需要的濃度。

1.1.3?試劑與儀器?環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）放射免疫試劑盒（北京華英生物技術(shù)研究所，批號(hào)20180126），三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）放射免疫試劑盒（北京華英生物技術(shù)研究所，批號(hào)20180126），游離脂肪酸（FFA）試劑盒（北京華英生物技術(shù)研究所，批號(hào)20180126），總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司，批號(hào)20180126），總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司，批號(hào)20180126）。DR-200BS酶標(biāo)分析儀（無(wú)錫華衛(wèi)德朗儀器有限公司）;BS-420全自動(dòng)生化儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）;XH-6020全自動(dòng)放免計(jì)數(shù)儀（西安核儀器廠）;動(dòng)物溫度趨向性行為學(xué)智能監(jiān)測(cè)系統(tǒng)由解放軍302醫(yī)院自主設(shè)計(jì)（專利號(hào)ZL200820004444.2）（北京中交儀器公司協(xié)助研發(fā)）。

1.2?方法

1.2.1?分組與模型制備?小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)5?d，隨機(jī)分為空白組、虛熱模型組、虛熱+阿薩伊凍干原粉組（4?g/kg）、虛熱+阿薩伊醇提物組（折合生藥4?g/kg）、虛寒模型組、虛寒+肉桂組（37.5?g/kg）、虛寒+阿薩伊凍干原粉組（4?g/kg）、虛寒+阿薩伊醇提物組（折合生藥4?g/kg）8組，每組14只，每組分為兩籠飼養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)第1天開(kāi)始，虛熱模型組小鼠每天下午灌胃給予甲狀腺片溶液160?mg/kg，虛寒模型組小鼠灌胃給予氫化可的松溶液25?mg/kg，1次/d，連續(xù)14?d，實(shí)驗(yàn)第12、13、14天連續(xù)3?d測(cè)定小鼠溫度趨向性，第15天摘眼球取血，頸椎脫臼處死動(dòng)物。

1.2.2?給藥方法?邊造模邊給藥，給藥體積為每10克體質(zhì)量0.2?mL，按體質(zhì)量變化調(diào)整灌胃量。空白組和虛熱模型、虛寒模型組給予等量生理鹽水，各組灌胃相應(yīng)濃度的藥物，每日上午1次，共14?d。

1.2.3?檢測(cè)指標(biāo)與方法?1）觀察實(shí)驗(yàn)小鼠一般情況，體質(zhì)量變化等;2）基于冷熱板示差法研究小鼠灌胃給藥后的溫度趨向性差異，即小鼠冷區(qū)/熱區(qū)停留比例;3）小鼠摘眼球取血，靜置2～3?h，3500?r/min離心15?min，吸取上層血清，采用放射免疫、比色等方法檢測(cè)各組小鼠血清中環(huán)磷酸腺苷（cAMP），環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP），cAMP/cGMP，三碘甲狀腺原氨酸（T3），甲狀腺素（T4），游離脂肪酸（FFA），總膽固醇（TC），三酰甘油（TG），總蛋白（TP），白蛋白（ALB）等指標(biāo)的變化，因小鼠血清樣本有限，故每組血清樣本按籠數(shù)即7只分為兩部分檢測(cè)不同指標(biāo)。

1.3?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，方差齊時(shí)組間數(shù)據(jù)采用單因素方差分析法，兩兩比較采用LSD法，方差不齊時(shí)采用Dunnett′s進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?對(duì)小鼠一般狀況的影響

與空白組比較，虛熱模型組小鼠出現(xiàn)大便干硬、小便發(fā)黃、自主活動(dòng)增加、易被激惹、反應(yīng)活躍等虛熱癥狀。虛寒模型組小鼠出現(xiàn)明顯消瘦、毛發(fā)無(wú)光澤、反應(yīng)遲鈍、大便清稀、畏寒喜暖等虛寒癥狀。虛熱阿薩伊組對(duì)虛熱模型組以及虛寒肉桂組對(duì)虛寒模型組均有一定程度的改善，虛熱阿薩伊醇提物組對(duì)虛熱模型以及虛寒阿薩伊醇提物組虛寒模型組小鼠也有不同程度的改善。

2.2?阿薩伊及阿薩伊醇提物對(duì)虛熱模型、虛寒模型組小鼠體質(zhì)量的影響

與空白組比較，實(shí)驗(yàn)第14天，虛熱模型組體質(zhì)量有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與虛熱模型組比較，虛熱阿薩伊組有所回升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），虛熱阿薩伊醇提物組也有所提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

與空白組比較，實(shí)驗(yàn)第7天、第14天，虛寒模型組體質(zhì)量明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與虛寒模型組比較，虛寒肉桂組體質(zhì)量高于模型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3?阿薩伊及阿薩伊醇提物對(duì)虛熱模型、虛寒模型組小鼠溫度趨向性及環(huán)核苷酸水平的影響

與空白組比較，虛熱模型組冷區(qū)比例明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與虛熱模型組比較，虛熱阿薩伊組冷區(qū)比例顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而虛熱阿薩伊醇提物組與虛熱阿薩伊組類似，亦能降低冷區(qū)停留比例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與空白組比較，虛熱模型組cAMP、cGMP、cAMP/cGMP均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與虛熱模型組比較，虛熱阿薩伊組cAMP、cGMP、cAMP/cGMP值均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），虛熱阿薩伊醇提物組也能明顯降低cAMP、cGMP、cAMP/cGMP值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

與空白組比較，虛寒模型組冷區(qū)比例明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與虛寒模型組比較，虛寒肉桂組有所上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與空白組比效，虛寒模型組cAMP、cAMP/cGMP均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），cGMP明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與虛寒模型組比較，虛寒肉桂組cGMP明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4?阿薩伊及阿薩伊醇提物對(duì)虛熱模型、虛寒模型組小鼠甲狀腺激素水平的影響

與空白組比較，虛熱模型組T3明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與虛熱模型組比較，虛熱阿薩伊組T3顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），虛熱阿薩伊醇提物組與虛熱阿薩伊組類似，T3、T4均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

與空白組比較，虛寒模型組T3、T4均有下降的趨勢(shì);與虛寒模型組比較，虛寒肉桂組有升高的趨勢(shì)，虛寒阿薩伊組無(wú)變化，虛寒阿薩伊醇提物組T3、T4差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

2.5?阿薩伊及阿薩伊醇提物對(duì)虛熱模型、虛寒模型組小鼠代謝水平的影響

與空白組比較，虛熱模型組TC、TG、TP、FFA及白蛋白含量均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與虛熱模型組比較，虛熱阿薩伊組TC、TG、TP及白蛋白顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），虛熱阿薩伊醇提物組TC、TG、TP、FFA及白蛋白也均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

與空白組比較，虛寒模型組TC、FFA及白蛋白含量均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與虛寒模型組比較，虛寒肉桂組TC、FFA及白蛋白均有所回升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），阿薩伊組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），虛寒阿薩伊醇提物組FFA有所上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3?討論

《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“藥有寒熱溫涼”。中藥的寒熱屬性主要是從藥物作用于人體所獲得的不同反應(yīng)總結(jié)而來(lái)，人體的寒熱變化可以通過(guò)藥性的寒熱溫涼來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié);藥物的作用也是從藥物臨床療效總結(jié)而得，“寒者熱之，熱者寒之”，從而糾正機(jī)體陰陽(yáng)偏盛或偏衰的病理狀況。因而，病證的寒熱屬性是用藥的主要依據(jù)[5]。寒熱藥性的研究與中醫(yī)寒熱證候本質(zhì)研究緊密相關(guān)，因此在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，構(gòu)建能夠體現(xiàn)臨床特征的動(dòng)物證候模型尤為關(guān)鍵。根據(jù)文獻(xiàn)方法，以及前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證，選取灌胃160?mg/kg的甲狀腺素和25?mg/kg的氫化可的松，連續(xù)14?d的方法誘導(dǎo)虛熱及虛寒模型[6-7]。

近年來(lái)，中藥藥性的研究成為熱點(diǎn)，有諸多學(xué)者運(yùn)用多種方法，從不同角度對(duì)藥性理論展開(kāi)了研究。有學(xué)者提出“藥性三要素”觀點(diǎn)，認(rèn)為中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)作用于不同證候的動(dòng)物而對(duì)其宏觀行為學(xué)及微觀生化指標(biāo)的改變情況[8]。陰陽(yáng)的偏盛偏衰使機(jī)體表現(xiàn)出寒熱證候，此時(shí)在機(jī)體對(duì)溫度的感知以及伴隨的行為等方面均會(huì)出現(xiàn)差異，如體溫、自主活動(dòng)和對(duì)外界冷熱刺激的反應(yīng)等。研究表明，機(jī)體環(huán)核苷酸水平、甲狀腺功能狀態(tài)及能量代謝水平等方面的不同，是造成寒熱證候存在不同外在表征的內(nèi)在生理基礎(chǔ)，治療時(shí)可以遵循“療寒者熱藥，療熱者寒藥”的用藥原則，利用寒熱性中藥進(jìn)行干預(yù)、調(diào)節(jié)機(jī)體功能，使相關(guān)指標(biāo)從紊亂狀態(tài)恢復(fù)正常，從而達(dá)到調(diào)整寒熱體質(zhì)或糾正寒熱證候的效果，以發(fā)揮中藥的有效性[9]。

實(shí)驗(yàn)以宏觀動(dòng)物行為學(xué)和動(dòng)物熱活性角度為研究的切入點(diǎn)，結(jié)合計(jì)算機(jī)和現(xiàn)代影像處理技術(shù)，通過(guò)監(jiān)測(cè)虛熱、虛寒證模型小鼠給予阿薩伊醇提物后對(duì)環(huán)境溫度趨向性行為的變化來(lái)評(píng)價(jià)阿薩伊醇提物的寒熱屬性。在本實(shí)驗(yàn)中虛熱模型組冷區(qū)比例升高，虛熱阿薩伊及虛熱阿薩伊醇提物組均能使冷區(qū)比例下降，而虛寒阿薩伊及其醇提物對(duì)虛寒模型的冷區(qū)比例下降情況均無(wú)明顯改善作用，故從溫度趨向性看，阿薩伊醇提物性偏涼。研究表明環(huán)核苷酸水平可作為中藥寒熱藥性篩選的指標(biāo)，其中有研究發(fā)現(xiàn)虛熱模型組cAMP、cAMP/cGMP均有所升高[10]，有研究在臨床研究中發(fā)現(xiàn)陽(yáng)虛患者血漿cAMP降低，cGMP升高，cAMP/cGMP比值下降[11]。本研究中虛熱模型組cAMP、cGMP、cAMP/cGMP均代謝亢奮，虛熱阿薩伊、虛熱阿薩伊醇提物組均能抑制cAMP、cGMP、cAMP/cGMP水平。又因本實(shí)驗(yàn)采用灌胃甲狀腺激素制備虛熱模型，故虛熱模型組T3、T4有所升高，虛熱阿薩伊及虛熱阿薩伊醇提物組均能抑制T3、T4水平。當(dāng)機(jī)體處于虛熱狀態(tài)時(shí)除了激素分泌水平升高外，代謝功能也會(huì)增強(qiáng)，蛋白質(zhì)、糖、脂代謝相關(guān)指標(biāo)合成增加，而在虛寒狀態(tài)時(shí)則合成相對(duì)不足[12]。本實(shí)驗(yàn)中虛熱模型組TC、TG、TP、FFA及白蛋白水平有所升高，虛熱阿薩伊及虛熱阿薩伊醇提物組均能不同程度的降低其水平，而虛寒阿薩伊及其醇提物對(duì)虛寒模型組相關(guān)指標(biāo)的紊亂狀態(tài)均無(wú)明顯的改善作用。從環(huán)核苷酸、甲狀腺激素及代謝水平等指標(biāo)變化情況來(lái)看，阿薩伊醇提物性偏涼。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)制備虛熱、虛寒動(dòng)物證候模型來(lái)“以證測(cè)性”，從體質(zhì)量、溫度趨向性等動(dòng)物行為學(xué)角度，環(huán)核苷酸水平、甲狀腺激素及代謝水平等內(nèi)在生化指標(biāo)等多方面來(lái)研究阿薩伊醇提物的寒熱藥性特點(diǎn)，結(jié)果表明阿薩伊醇提物與寒涼性質(zhì)的阿薩伊作用類似，與溫?zé)嵝再|(zhì)的肉桂相反，對(duì)虛熱模型小鼠作用比較明顯，而對(duì)虛寒模型無(wú)明顯改善作用，因此按同類比較異類反證的方法推斷阿薩伊醇提物為阿薩伊寒涼藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)，阿薩伊中的其他類型的化學(xué)成分藥性如何還有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)探索。

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（2019-04-12收稿?責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81173569）;北京中醫(yī)藥大學(xué)中青年教師自主課題（2018-JYBZZ-JS028、2016-JYB-JSPY-013）;北京中醫(yī)藥大學(xué)在讀研究生項(xiàng)目（2015-JYB-XS002）作者簡(jiǎn)介：周雪（1993.08—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)臨床藥學(xué)，E-mail：13810986307@163.com通信作者：張建軍（1965.08—），女，博士，研究員，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：基于中藥基本理論與臨床應(yīng)用的藥效機(jī)理及物質(zhì)基礎(chǔ)研究，E-mail：zjj59@163.com