蘋果酸奈諾沙星研究進展

陳軍 陳之冰 周曉燕

摘要： 無氟喹諾酮類（NFQs）抗菌藥蘋果酸奈諾沙星（Nemonoxacin Malate）與氟喹諾酮類（FQs）抗菌藥相比，存在其不少特點，具有不錯的應用前景，本文綜述蘋果酸奈諾沙星的相關研究和臨床應用進展。

關鍵詞：? 奈諾沙星;上市許可持有人（MAH ）;抗菌活性;臨床安全性; 藥代動力學

【中圖分類號】R-03?? 【文獻標識碼】A??? 【文章編號】2107-2306（2020）02-268-01

蘋果酸奈諾沙星（Nemonoxacin Malate， TG-875649），全球首個無氟喹諾酮類抗菌藥，中國大陸首個獲批的MAH創新藥，一種含8-甲氧基的無氟喹諾酮類（NFQ）。奈諾沙星與氟喹諾酮類（FQ）抗菌藥的作用機制相似，抑制細菌DNA回旋酶和拓撲異構酶Ⅳ而抗菌，有研究顯示奈諾沙星還對炎性反應具有免疫調節作用 ^[1]。有研究顯示細菌對奈諾沙星的耐藥突變位點與FQ藥物耐藥突變位點有差別，細菌對其產生耐藥的程度和速度明顯不及受試氟喹諾酮類抗菌藥，可能與其6-位無氟有關^[2]。

1? 抗菌作用

1.1 體外抗菌活性及動物體內抗菌活性研究^[3]

已有不少相關研究和綜述表明：奈諾沙星具有廣譜抗菌活性，對各種G⁺和G^-菌、厭氧菌及非典型病原體均有活性。包括對耐藥G⁺球菌如PRSP、MRSA、特別是對CA-MRSA和MRCNS的抗菌活性比FQs強。對環丙沙星耐藥MRSA、萬古霉素和達托霉素中介MRSA、萬古霉素敏感和耐藥的糞屎腸球菌的活性稍差。對臨床分離艱難梭狀桿菌、諾卡菌屬的活性比受試FQs強，但比非達霉素、甲硝唑、萬古霉素、替加環素、達托霉素稍差。對沙眼衣原體和肺炎衣原體的活性強于受試氟喹諾酮類，與阿奇霉素活性相當或稍差。對多數不發酵糖G^-桿菌和腸桿菌科細菌的活性與受試氟喹諾酮類相當或稍差，對幽門螺桿菌、結核分枝桿菌的活性不及受試氟喹諾酮類。

1.2 臨床療效

針對社區獲得性肺炎（CAP）的臨床試驗結果均顯示出奈諾沙星的臨床療效不比對照組（左氧氟沙星）差，針對糖尿病足部感染的期臨床試驗結果顯示其臨床成功率100%。

CAP臨床治療資料顯示，奈諾沙星作為聯合用藥治療呼吸科CAP患者，能更好控制癥狀，縮短住院時間 ^[4]。有臨床研究提出，對肺結核疑似病例可考慮用奈諾沙星替代FQ藥物，不耽誤其他病菌治療的同時也不掩蓋結核桿菌癥狀，大大縮短肺結核確診時間^[5]。還有臨床研究顯示，奈諾沙星是骨組織感染^[6]后續序貫治療和肺膿腫^[7]治療的理想選擇。

2? 藥代動力學及PK/PD研究

2.1 口服制劑和注射劑的動力學特點

口服制劑的健康志愿者試驗^[3]表明其動力學特點與FQs相似，消除半衰期（T_1/2）10～15h，約60～75%藥物在24～72h內以原型經腎臟排泄。單劑量≥500mg給藥后24h內可維持游離血漿濃度0.5mg/L，該值大于奈諾沙星對大多數G+菌的MIC₉₀值，連續給藥后無明顯藥物積蓄。高脂類食物或過飽進餐會使T_max延遲、AUC降低。臨床研究^[8]顯示，輕中度肝損傷患者用藥無需考慮奈諾沙星劑量調整，但在腎功能損傷患者體內的PK參數會有相關性變化。注射劑的健康志愿者試驗表明奈諾沙星不會出現藥物積蓄。

奈諾沙星青霉素敏感肺炎鏈球菌（PSSP）和PRSP的PK/PD靶值能達到fAUC_0-24/MIC≥378、fAUC_max/MIC≥67，對MRSA的PK/PD靶值能達到fAUC_0-24/MIC≥51、fAUC_max/MIC≥8。

2.3 藥物間相互影響（DDI）研究^[9]

與FQs相似具有與多價金屬離子螯合的能力，奈諾沙星也會因為Al³⁺、Mg²⁺、Fe²⁺等存在而減少吸收，在健康受試者身上所做的質量平衡研究（Mass Balance Study）顯示奈諾沙星主要經過腎代謝清除。健康志愿者試驗顯示，丙磺舒和西咪替丁等OATs和OCTs抑制劑在奈諾沙星治療劑量時不太會對其產生具有臨床意義的動力學影響。

3 安全性

3.1 動物毒理研究^[10]

大鼠、豚鼠、犬、猴等動物毒理研究結果顯示，奈諾沙星未見明顯毒性、生殖毒性、過敏毒性和皮膚光敏毒性、及心臟毒性。

3.2 臨床安全性^[3]

奈諾沙星未引起健康受試者明顯不良反應，劑量較高時會出現頭痛、皮炎、皮疹、腹痛，其他少見不良事件有皮膚瘙癢、腹瀉、尿頻、嗜睡等。臨床試驗中僅少有血液及淋巴系統、胃腸道和神經系統，中性粒細胞減少癥等不良反應。

心血管毒性是一種FQs藥物相關的嚴重不良反應，已導致一些FQs（如司帕沙星、吉米沙星）上市之后快速撤回。做為NFQs的奈諾沙星也被研究者們重視，在一項中國健康志愿者臨床試驗中，經安慰對照組校正和基線調整后的QTc間期變化均值為：奈諾沙星500mg組8.091ms，奈諾沙星750mg組10.403ms，莫西沙星400mg對照組13.577ms。奈諾沙星給藥組整體QTcF均值<15ms，且無一單個變化值值超過60ms。依據ICH E14指南，奈諾沙星500mg給藥組對QTc間期的影響（>5ms，≤10ms）應屬于“不會有危險”的分類，其超級治療劑量750mg對QTc間期的影響（>10ms，≤15ms）應屬于“可能會有危險”的分類^[11]。

參考文獻：

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[10]Monograph： Nemonoxacin （TG-873870）. Drug of the future， 2009 34（3）： 196-203

[11]C. Zhao， et al. Effects of nemonoxacin on thorough ECG QT/QTc interval： a randomized， placebo- and positive-controlled crossover study in healthy Chinese adults[J]. Clinical therapeutics， 2018， 1（1）： 1-10