癌胚抗原在無淋巴結轉移型結直腸癌的預后價值

周永淳 張偉

摘要：目的：探討癌胚抗原（CEA）與無淋巴結轉移型（pN0）結直腸癌（CRC）的臨床特征及預后關系。 方法：回顧性分析了接受根治性手術的402例pTXN0M0 CRC患者。CEA水平的截點采用X-tile分析，計算出截止點為5.5ng/ml。按此截點進行分組：高CEA水平組（n=101;CEA> 5.5ng/ml）、低CEA水平組（n=301;CEA≤ 5.5ng/ml）。使用Pearson的χ2或Fisher精確檢驗比較臨床病理特征，并使用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線。此外，使用COX?回歸方法進行了單變量和多變量分析。 結果：在高CEA組中，T3-4分期（83.2%vs 63.5%，P= 0.003）和血管癌栓（31.7%vs 13.6%，P= 0.000）的比例均高于低CEA組，其余指標均未見顯著差異（P> 0.05）。高CEA水平的pN0 CRC患者的5年總生存期（OS）明顯較低（74.31%vs 88.23%，P< 0.05）。COX多因素分析顯示，T期（OR=1.716）和CEA（OR=1.984）是pN0 CRC的重要預后因素（P <0.05）。 結論：術前CEA水平超過5.5ng/ml的pN0 CRC病例，其死亡風險增加1.912倍，預示著更差的臨床特征和不利的預后情況。

關鍵詞：癌胚抗原，結直腸癌，X-tile，5年生存率

【中圖分類號】R574.63?? 【文獻標識碼】A??? 【文章編號】2107-2306（2020）02-180-02

結直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是常見的惡性行腫瘤，其預后往往較好。除腫瘤淋巴結轉移以外，CRC的預后可能還會受到其他因素的影響，例如分化程度、脈管癌栓、腫瘤浸潤深度和腫瘤負荷^[1]。目前，通常采用TNM分期進行療效評估，其中病理淋巴結陰性（pN0）代表一組可靠的生物學行為，往往提示較好的預后狀態。然而，臨床上有部分pN0的患者出現遠處轉移，預后較差。因此，本課題擬尋求淋巴結轉移以外的生物學因子進行臨床療效預判。

癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）是一種細胞內粘附分子，臨床上是CRC血清監測指標中最常用的標志物之一^[2]。迄今為止，許多研究認為血清高CEA表達與腫瘤的復發、轉移密切相關，并常常提示不良預后^[3，4]。然而，也有部分研究報告了不一致的結果，認為CEA并不能有效預測CRC的預后^[5]。這可能與CEA的臨界值設定、入選標準、樣本量大小有關。為驗證上述問題，本中心進行了大樣本回顧性研究，并根據生存時間重新設定了CEA的最佳臨界值，旨在探討術前血清CEA與臨床病理特征和預后信息之間的關系。

1?資料與方法

1.1病例選擇

2013年1月至2016年1月，在貴港市人民醫院胃腸外科對832例行根治性手術的CRC患者進行了回顧性分析。其中，根據TNM分類的第8版，有402名pN0可切除的CRC患者患有pTxN0M0期。這些患者的數據被納入一個前瞻性維護的數據庫中。

1.2 納入及排除標準

納入標準如下：1）pN0可切除的CRC;2）經組織病理學證實的腺癌;3）適合手術的身體素質;4）接受了根治性手術。排除標準如下：1）年齡大于85歲;2）伴隨的其他癌癥;3）遠處轉移性疾病;4）非治愈性切除;5）多發原發性惡性腫瘤，6）手術后30天內的死亡率。

1.3手術方案

該研究中的所有患者均進行了標準的D2根治性手術。根據第8版NCCN指南的指南，使用標準化技術確定淋巴結清掃^[6]。

1.4隨訪標準

隨訪標準：對所有患者進行隨訪，包括門診、發信或電話采訪。上次隨訪時間為2020年1月1日，隨訪率91.95%（765/832），并將其記錄在數據庫中。所有受試者均書面同意研究方案，該方案已得到貴港市人民醫院倫理委員會的批準。

1.5統計分析

使用SPSS 19.0軟件進行統計分析。使用Fisher精確檢驗或卡方檢驗比較基線特征的分布。使用X-tile生成和分析CEA臨界點，該程序從生存的角度對分類CEA的log-rankχ2統計量確定最小P值的臨界值。提取有意義的因素以進行進一步分析，這是通過使用邏輯回歸方法進行的。通過Kaplan-Meier方法計算總的生存概率，并通過對數秩檢驗評估差異。P<0.05值被認為具有統計學意義。

2.結果

2.1臨床病理因素與CEA的相關性分析

按X-tile圖顯示，CEA的最佳臨界點為5.5ng/ml，pN0期的CRC患者分為兩組：CEA> 5.5ng/ml的CRC患者（n=101）、CEA≤ 5.5ng/ml（n=301）區分預后能力最強，χ²值為9.31，相對風險比為1：2.09。

2.2臨床病理特征

根據TNM系統的第8版，本研究共招募了402名pTxN₀M₀CRC患者。表1總結了患者的臨床特征。結果提示：高CEA組（CEA> 5.5ng/ml）中，T_3-4分期（83.2% vs 63.5%，P=0.003）和血管癌栓（31.7% vs 13.6%，P=0.000）的比例高于陰性組。其余指標如：年齡、性別、部位、分化程度、神經浸潤均未見明顯差異（P>0.05）。

2.3生存分析

圖2A顯示了pN0期CRC患者的5年生存率分布，高CEA組（CEA> 5.5ng/ml）的pN0期CRC患者的5年生存率明顯較低（74.31%vs 88.23%，P <0.05，圖2B）。

2.4單因素及多因素分析

單因素分析表明性別（OR=1.717），CEA（OR=1.915），T分期（OR=1.903）和血管癌栓（OR=1.762）是獨立的危險預后因素（P<0.05）。進一步的COX多變量分析顯示，T分期（OR=1.716）、CEA（OR=1.984）是pN0 CRC的重要預后因素（P <0.05）。

3.討論

CEA是CRC臨床實踐中最常用的臨床監測指標之一。研究發現：當CEA高表達時往往與腫瘤負荷有關，提示較差的生物行為學行為，更差的預后^[7，8]。但目前評估pN0 CRC與CEA的預后關系的研究仍較少，先前的臨床研究，由于不同的參考臨界點的劃定不統一，樣本量大小的限制，也得到不同的結論。本研究回顧性收集3年根治性CRC病例，并進行有效隨訪，隨訪率達91.95%，能夠有效說明生存情況。同時，剔除異質性病例，并從中篩選pN0 CRC病例402例，能夠初步反映此類病例的臨床情況。

目前，關于pN0 CRC病例CEA的截點值尚未統一^[9，10]。在本研究中，臨界點適用于5.5ng/ml。同時，我們還對臨床病理基線進行了亞組分析。在高CEA組血管癌栓的比例顯著高于陰性組（31.7%vs 13.6%，P=0.000），這說明pN0期的高CEA的患者（CEA> 5.5ng/ml）可能處于較高風險中，臨床上術后隨訪過程中，應該對人群給予更多臨床關注。盡管CEA的生物學功能尚不完全清楚，但數十年來CEA與癌癥侵襲性的密切相關性已為人所知^[11]。具體而言，在浸潤深度較深的患者中，伴高CEA狀態（> 5.5ng/ml）的患者比例較大（T3-4，83.2%vs 63.5%，P= 0.003）。該數據支持認為：當伴隨CEA高表達狀態時（> 5.5ng/ml），pN0期的CRC患者可能具備較差的生物學行為^[11，12]。

目前，血清CEA水平對生存率的預后影響存在不同觀點，主要是因為研究之間存在顯著的異質性。高CEA患者的生存率較差，可能與腫瘤行為特征較差和腫瘤行為不良有關。本數據中，CEA高表達狀態時（> 5.5ng/ml），pN0 CRC患者的5年生存率明顯較差（74.31%vs 88.23%，P< 0.05），認為術前CEA高水平狀態（> 5.5ng/ml）與pN0 CRC的較差預后相關，觀點必須與以前的研究相一致^[11，12]。

先前學者還認為血清CEA升高與腫瘤深度（T分期），淋巴轉移和TNM分期以及肝轉移有關^[13，14]，是一個獨立的預后危險因素。本研究通過COX多因素分析驗證，結果顯示T分期（OR=1.716）和CEA（OR=1.984）是pN0 CRC病例的重要預后因素，表明這兩個因素與生存率密切相關。進一步的分析表明，對于pN0 CRC患者，T分期（OR=1.912）是高CEA組的客觀危險因素。對于pN0 CRC患者術后隨訪，CEA的分界點設定為5.5ng/ml，可產生最佳的預后判別能力。當CEA> 5.5ng/ml，提示較差的預后，可能增加死亡率近一倍。

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