肝癌患者RBP7基因的表達意義及與預后的關系分析

楊敏 黎樂群

摘要：目的：分析肝癌患者視黃醇結合蛋白7（RBP7）基因表達情況與預后的關系。方法：于TCGA、ICGC數據庫分別下載418例、260例肝癌及癌旁組織RNA測序的數據以及相關的臨床數據，分析肝癌組織及癌旁組織RBP7基因表達情況以及RBP7基因表達情況與預后的關系。TCGA數據庫中的數據作為訓練組，ICGC數據庫中的數據作為驗證組。結果：總共678例樣本納入本次研究，在訓練組中，與癌旁組織相比，RBP7基因在肝癌組織中的表達較癌旁組織高，組間差異性明顯（P<0.001），具有顯著的統計學意義。RBP7在驗證組中同樣表現出明顯的差異性（P<0.001）。KM生存曲線結果表明，肝細胞肝癌患者RBP7基因表達越低，生存率越低，預后越差。結論：RBP7基因可以作為肝癌預后生物標志物，其表達水平能夠用于提示患者的生存率，對判斷患者預后具有參考價值。

關鍵詞：肝癌;視黃醇結合蛋白7（RBP7）;預后

【中圖分類號】R730.5?? 【文獻標識碼】A??? 【文章編號】2107-2306（2020）02-030-02

Relationship Between RBP7 Expression， and Prognosis in Patients with Liver Cancer

Min Yang， Le-Qun Li*

（Tumor Hospital of Guangxi Medical University， Nanning， China）

【Abstract】Objective： The association between the gene expression of RBP7 and liver cancer was analyzed to study the effect of its expression on patient prognosis. Method： The original data of tumor-adjacent tissue and cancer tissue， including RNA-seq and clinicopathological characteristics were downloaded for 418 cases from TCGA database as a training set， 260 cases from ICGC database as validation set. This study aimed to analyze the expression and prognostic impact of RBP7 in liver cancer and tumor-adjacent liver tissue. Results： a total of 678 cases was included in this study， the expression of RBP7 genes in cancer tissue was higher than tumor-adjacent tissue，the difference between the groups was statistically significant in training set and validation sets.? KM survival curve showed that lower expression of RBP7 gene was associated with poorer prognosis， lower survival rate. Conclusion： RBP7 genes can potentially serve as prognostic biomarkers for its relationship with liver cancer prognosis.

【KEY WORDS】Liver Cancer， RBP7， Prognosis

原發性肝癌在全球發病率處于第6位，中國的發病人數占全球發病人數的50%^[1]，其死亡率占所有惡性腫瘤的第四位。由于早期診斷困難，缺乏有效的治療措施，異質性大，發生發展機制較為復雜，肝癌患者預后較差，肝癌5年生存率不足5%。近年來研究指出某些癌基因的激活（ras基因及c-myc基因）及抑癌基因（P_53基因）的失活在肝癌的產生過程中起重要作用^[2]。RBP7在腎細胞脂肪組織、乳腺中差異表達中，且在肝癌增殖和轉移方面起著重要的作用，可能與肝癌患者的預后相關。最近的研究表明CRBP成員和視黃醇信號可能與結腸癌進展和癌癥干細胞性狀相關^[3]。然而，RBP7基因在肝癌中的表達與預后情況尚不清楚。

1.材料與方法

1.1數據庫資料收集

從TCGA數據庫及ICGC數據庫分別下載410例、260例肝癌與癌旁組織轉錄組數據及其臨床性狀。統計訓練組和驗證組中肝癌組織和癌旁組織RBP7基因的表達情況。對TCGA數據庫中的數據進行生存分析，分析癌旁組織與肝癌組織中RBP7基因表達情況與預后關系。

1.2統計學方法

采用R語言軟件進行統計學分析，RBP7基因表達與肝癌預后的關系采用K-M生存曲線分析。P<0.05表示研究有統計學意義。

2. 結果

2.1 RBP7基因在肝癌組織及癌旁組織中表達的比較

綜合分析TCGA數據庫（圖1），肝癌組織中RBP7基因表達量與及癌旁組織中相比，差異有統計學意義（P<0.001），RBP7基因表達在肝癌組織中明顯高于癌旁組織。在驗證組中，肝癌組織與癌旁組織相比，差異有統計學意義（P<0.001）。結果表明RBP7基因在癌旁和癌組織中差異表達（P<0.001），且在肝癌組織中的表達水平明顯高于癌旁組織。TCGA及ICGC數據庫對應的臨床病理信息見表1。

2.2 RBP7基因表達情況與肝癌患者預后的關系

在TCGA數據庫中，432例肝癌患者的K-M曲線生存預后分析結果表明，RBP7基因表達水平與肝癌患者的生存率有明顯相關性（如表1），其表達水平對預后存在顯著影響（P<0.05），RBP7基因低表達組患者生存率更低。

3. 討論

乙肝病毒感染是是我國發生肝癌的首要高危因素，80%以上的肝癌發生與HBV感染相關。此外，肝硬化、黃曲霉毒素暴露、吸煙、飲酒、肥胖、肝硬化等也可誘發該病。而肝癌的發生發展受多種基因的調節，是多種因素在多個階段共同作用的結果，其中癌基因與抑癌基因的突變、失活、缺失、上調、下調等是最重要的原因之一^[2]。

視黃醇結合蛋白是肝臟分泌的低分子蛋白，視黃醇結合蛋白和前白蛋白在肝臟結合成視黃醇-視黃醇結合蛋白-前白蛋白復合物-將肝臟內視黃醇從肝臟轉運到外周組織的轉載蛋白[4]。有研究表明視黃醇結合蛋白水平能用于判斷急性肝炎、重癥肝炎和肝硬化疾病的預后[5]。視黃醇結合蛋白7 （RBP7）含134個氨基酸，由RBP7基因編碼，位于人類染色體1p36.22上。細胞視黃醇結合蛋白（CRBP）家族被用于維持維生素A的的穩定性和代謝水平。維生素A（視黃醇）及其代謝產品涉及許多生物過程，包括上皮細胞增殖、分化、和細胞凋亡[3]。因此，RBP7或許與肝癌的轉移和增殖有關。本研究通過挖掘并分析公共數據庫與RBP7基因相關臨床數據，發現RBP7基因在肝癌腫瘤中的表達量明顯高于癌旁組織，表達有明顯的差異性（P<0.001）。生存分析提示，RBP7基因高表達組患者生存率較RBP7基因高表達組患者高。

綜上所述，肝癌患者預后受RBP7基因表達的影響，RBP7基因高表達肝癌患者預后更好。本研究局限于多數據庫聯合驗證RBP7基因在肝癌中高表達，及RBP7基因在對肝癌患者預后的影響。仍需大量臨床標本與動物體內體外實驗進一步驗證和深入研究RBP7基因的作用機制。

參考文獻

[1] McGlynn KA， Petrick JL， London WT. Global Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma.Clinics in Liver Disease2015;19（2）：223-38. doi： 10.1016/j.cld.2015.01.001

[2]曾潔，鄧偉，黃天壬.基于生物信息學途徑探究肝細胞癌的關鍵基因[J]. 中山大學學報（醫學版），2018，39（05）：146-156.

[3] Elmasry M， Brandl L， Engel J， et al. RBP7 is a clinically prognostic biomarker and linked to tumor invasion and EMT in colon cancer.J Cancer2019;10（20）：4883-91. doi： 10.7150/jca.35180

[4] 郭寬鵬， 張林， 莫麗亞， 視黃醇結合蛋白水平與非酒精性脂肪肝相關性的Meta分析[J]. 醫學臨床研究，2018，35（10）：1873-1876.

[5] 涂良水.視黃醇結合蛋白在急性肝炎、重癥肝炎和肝硬化中的診斷價值[J].中國衛生檢驗雜志，2015（16）：115-116+121.