雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變的臨床療效

陳紅 王小超 陶麗菊 譚軍華

摘要? 目的：探討雷公藤多苷治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）肺間質(zhì)病變（ILD）的臨床療效分析。方法：選取2013年12月至2016年12月右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的RA-ILD患者100例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組50例，對照組給予潑尼松治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予雷公藤多苷治療。比較2組患者臨床治療有效率、治療前后癥狀評分、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）水平、肺高分辨CT（HRCT）積分、用力肺活量（FVC）、第一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/FVC、外周血基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平變化以及不良反應(yīng)的差異。結(jié)果：雷公藤多苷可明顯減少RA-ILD患者的癥狀評分，提高臨床治療有效率，下降ESR、CRP、RF、HRCT、MMP-9水平，上調(diào)FVC、FEV1、FEV1/FVC、MMP-1。觀察組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。結(jié)論：雷公藤多苷可有效治療RA-ILD，其作用機(jī)制可能通過MMPs介導(dǎo)。

關(guān)鍵詞? 雷公藤多苷;潑尼松;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;肺間質(zhì)病變;療效;不良反應(yīng);機(jī)制;基質(zhì)金屬蛋白酶

Analysis of Clinical Efficacy of Tripterygium Wilfordii Glycosides Combined with Prednisone in the Treatment of Rheumatoid Arthritis with Interstitial Lung Disease

CHEN Hong，WANG Xiaochao，TAO Liju，TAN Junhua

（Department of Rheumatic Immunology，Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities，Youjiang 533000，China）

Abstract Objective： To explore the clinical efficacy of Tripterygium wilfordii polyglycosides in the treatment of rheumatoid arthritis（RA）pulmonary interstitial lesion（ILD）. Methods： A total of 100 patients with RA-ILD were randomly divided into a control group and a study group，with 50 cases in each group.The control group was treated with prednisone and the study group was treated with Tripterygium wilfordii polyglycosides based on the control group.The total clinical effective rate，symptom scores，erythrocyte sedimentation rate（ESR），C-reactive protein（CRP），rheumatoid factor（RF），lung high resolution CT（HRCT）score，forced vital capacity（FVC），forced expiratory volume in 1s（FEV1），F(xiàn)EV1/FVC，matrix metalloproteinase-1（MMP-1）and matrix metalloproteinase-9（MMP-9）levels in peripheral blood and adverse reactions were compared between the 2 groups before and after treatment. Results： Tripterygium wilfordii polyglycosides could significantly reduce the TCM syndrome scores of RA-ILD patients，increase the total clinical effective rate，decrease the levels of ESR，CRP，RF，HRCT and MMP-9，and up-regulate FVC，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1/FVC and MMP-1.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the study group and control group（P > 0.05）. Conclusion： Tripterygium wilfordii polyglycosides can effectively treat RA-ILD，and its mechanism may be mediated by MMPs，which is worthy of further clinical promotion.

Keywords? Tripterygium glycosides; Prednisone; Rheumatoid arthritis; Interstitial lung disease; Curative effects; Adverse reactions; Mechanism; MMPs

中圖分類號：R284;R593 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.023

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變（RA-ILD）是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）引起肺部受累的一種并發(fā)癥狀，好發(fā)于女性，其基本臨床癥狀表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、咳痰喘等，且病因復(fù)雜，難以發(fā)現(xiàn)，晚期易發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化，嚴(yán)重影響患者的生命安全[1]。目前，治療RA-ILD患者主要以潑尼松藥物治療，能夠抑制結(jié)締組織的增生，促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，緩解患者臨床癥狀，但由于該藥物療效單一，并不能有效緩解RA-ILD的肺部病變[2-3]，而有研究表明，雷公藤多苷是一種中草藥激素，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等各種炎性反應(yīng)起到一定的抑制作用[4]。我們通過雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療RA-ILD患者，獲得較為理想的臨床療效，同時我們對其可能機(jī)制進(jìn)行探討。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年12月至2016年12月右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的RA-ILD患者100例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組50例，觀察組中男22例，女28例，年齡28～63歲，平均年齡（45.42±9.37）歲，病程1～9年，平均病程（4.56±5.23）年，關(guān)節(jié)變形25例;對照組中男20例，女30例，年齡29～64歲，平均年齡（46.34±9.65）歲，病程1.2～10.3年，平均病程（5.72±4.41）年，關(guān)節(jié)變形25例，2組年齡、性別、病程及關(guān)節(jié)變形等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）。具有可比性。本研究方案經(jīng)過本院倫理醫(yī)學(xué)委員會審批通過（倫理審批號：283927392）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合2010年中華醫(yī)學(xué)會頒布的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）經(jīng)臨床癥狀、檢查室、影像學(xué)等確診為RA-ILD[5];2）無藥物過敏者;3）無精神病病史、無溝通障礙;4）患者或其家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）妊娠及哺乳期婦女;2）嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形喪失勞動力;3）有心、肝、腎等嚴(yán)重性疾病;4）合并其他肺病或肺感染。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）同時參加多個臨床試驗研究者;2）依從性差者;3）隨訪過程中失去聯(lián)系者;4）無法堅持整個療程者。

1.6 治療方法

對照組給予給予患者服用潑尼松治療（醋酸潑尼松片，浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207），起始劑量為30～40 mg，2次/d，連續(xù)服用2周，減量至10 mg/次，服用1周，繼續(xù)減量至5 mg/次，連續(xù)服用半年，觀察患者療效。觀察組在此基礎(chǔ)上給予雷公藤多苷口服治療（雷公藤多苷片，浙江得恩德制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020422），20 mg/次，3次/d，同樣連續(xù)服用半年，2組如疼痛不能緩解可用非甾體抗炎藥治療，并對患者進(jìn)行作息、飲食及肢體鍛煉常規(guī)指導(dǎo)，治療期間患者每天休息8 h以上，膳食均以蔬菜、富含鈣類食物為主，同時輕度行走，按摩身體四肢等，促進(jìn)肢體血液循環(huán)，觀察患者療效。

1.7 指標(biāo)觀察

1.7.1 臨床癥狀評分

依據(jù)《現(xiàn)代呼吸病治療學(xué)》對干咳、氣短、進(jìn)行性呼吸困難癥狀進(jìn)行評分[6-7]。

1.7.2 2組患者治療前后血細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）水平變化

所有患者于治療前后抽取上臂靜脈血6 mL放入無菌試管中，分離血清和血漿后（3 000 r/min，10 min），取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測ESR、CRP、RF、MMPs，試劑盒均購自廣州易錦生物技術(shù)有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.7.3 2組患者治療前后HRCT評分變化

所有患者治療前后進(jìn)行肺高分辨CT（HRCT）檢查及圖像評分，采用美國GE公司生產(chǎn)brightspeed 16層螺旋CT機(jī)，薄層（1～2 mm），間距10 mm，掃描及高分辨率算法（一般是骨算法）重建圖像，重建圖像包括磨玻璃樣變、小葉間隔增厚、細(xì)線狀影、細(xì)網(wǎng)狀影、蜂窩狀影、纖維條狀影、肺大泡、胸膜下線、結(jié)節(jié)、團(tuán)塊、胸腔積液及淋巴結(jié)增大等內(nèi)容，由2名專業(yè)醫(yī)務(wù)人員獨立評分，若意見不統(tǒng)一，則由第3名醫(yī)務(wù)人員加入評分，直至意見統(tǒng)一，根據(jù)受累范圍進(jìn)行評分，其中0分為正常，1分累計范圍在25%以下，2分累計范圍在25% ～50%，3分累計范圍在51% ～75%，4分為累計范圍>75%，

1.7.4 2組患者治療前后肺功能變化

肺功能檢查（FGC-A+肺功能測試儀，生產(chǎn)廠家為安徽電子科學(xué)研究所），所有患者治療前后在規(guī)定時間內(nèi)進(jìn)行檢查，檢查項目包括用力肺活量（FVC）、第一秒鐘用力呼氣容積（FEV1），每項指標(biāo)測3次，取平均值，再算FEV1/FVC。1.7.5不良反應(yīng)

統(tǒng)計分析并記錄以上所有項目以及不良反應(yīng)評估患者療效，其中不良反應(yīng)包括惡心、頭痛、出汗、嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率=（惡心+頭痛+出汗+嘔吐）例數(shù)/總例數(shù)×100%，

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

患者體征減少，咳痰喘等臨床癥狀明顯緩解，肺CT病損面積減少50%，肺活量明顯提升，活動能力增強(qiáng)為有效，患者體征有明顯好轉(zhuǎn)，咳痰喘等臨床癥狀改善，肺CT病損面積減少>15%，肺活量略微提升，活動能力逐漸增強(qiáng)為顯效，患者體征沒有改變，咳痰喘等臨床癥狀反復(fù)發(fā)作，肺CT病損面積及肺活量沒有變化，甚至惡化為無效，治療有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，對計數(shù)資料百分率表示，采用χ2檢驗，對計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（? ±s ）表示，采用 t 檢驗。以 P <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后臨床癥狀比較

治療后2組干咳、氣短、進(jìn)行性呼吸困難等癥狀體征評分均較治療前下降（ P <0.05），其中觀察組下降趨勢更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表1。

2.2 2組患者ESR、CRP、RF水平、HRCT積分比較? 2組治療前ESR、CRP、RF水平、HRCT積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）;2組治療后ESR、CRP、RF水平、HRCT積分較治療前改善，觀察組治療后ESR、CRP、RF水平、HRCT積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表2。

2.3 2組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC比較

2組治療前FVC、FEV1、FEV1/FVC基本相同，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）;2組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC較治療前改善，觀察組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表3。

2.4 2組患者治療MMPs比較

2組治療前MMP-1、MMP-9水平基本相同，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05）;治療后2組MMP-1均較治療前升高，MMP-9較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05），其中觀察組較對照組改善明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表4。

2.5 2組患者治療有效率比較

觀察組治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表5。

3 討論

RA-ILD是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起肺部受累的一種并發(fā)癥狀，其發(fā)病機(jī)制不明，與遺傳因素、自身免疫、外因等有關(guān)，其臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、肺功能下降引起的咳痰喘、低熱等癥狀，病程呈持續(xù)性、對稱性及反復(fù)性，其病理與機(jī)體各纖維細(xì)胞息息相關(guān)，晚期易發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化等惡化癥狀，甚至危及患者的生命安全[8-10]，目前，臨床上治療RA-ILD患者以藥物為主，其中以潑尼松口服治療最為常見，能夠抑制結(jié)締組織的增生，緩解患者炎性反應(yīng)及臨床癥狀，但其藥效單一，導(dǎo)致部分患者療效并不理想，有研究表明，雷公藤多苷是一種中草藥激素，具有抗纖維化作用，能夠緩解炎性反應(yīng)包括關(guān)節(jié)炎、腎病腎炎等疾病[11-12]，為患者身體恢復(fù)提供了良好的條件，故如何緩解RA-ILD臨床表現(xiàn)具有重要臨床意義。

此外，有研究顯示，紅細(xì)胞沉降率的快慢可反映RA病情的輕重[13]，CRP是血漿中的一種C反應(yīng)蛋白，其指標(biāo)高低可反映機(jī)體細(xì)菌感染和嚴(yán)重組織損傷指標(biāo)[14]，RF是由細(xì)菌、病毒等感染因子引起體內(nèi)產(chǎn)生的一種以變性lgG為抗原的自身抗體，能夠使機(jī)體免受循環(huán)復(fù)合物的損傷，其指標(biāo)高低可反映RA的嚴(yán)重程度[15]。

對此，我們通過給予患者口服潑尼松及在此基礎(chǔ)上聯(lián)合雷公藤多苷治療RA-ILD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組和對照組治療后ESR、CRP、RF水平、HRCT積分、FVC、FEV1、FEV1/FVC均較治療前改善，觀察組治療后ESR、CRP、RF水平、HRCT積分明顯低于對照組，表明潑尼松能夠有效改善RA-ILD各項指標(biāo)水平，緩解患者的炎性反應(yīng)及臨床癥狀，這有可能是潑尼松口服后與機(jī)體皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜的通透性，進(jìn)而減少炎性滲出，但由于該療效單一，導(dǎo)致部分患者反復(fù)發(fā)作，甚至出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素過高加重患者肺部感染。而在本研究聯(lián)合雷公藤多苷治療RA-ILD中，可能由于RA-ILD證候主要為本虛標(biāo)實，有毒邪所致，本虛以陽虛、陰虛、氣虛、血虛為主，標(biāo)實以咳、痰、喘、濕毒為證，臨床呈虛實交雜兼顧痰瘀。而雷公藤多苷為雷公藤有效之成分，具有濕肺下氣、降氣消痰、祛風(fēng)除濕之功效，因而可有效抑制由毒邪所致之炎性反應(yīng)，緩解了早期肺泡炎性損傷，對肺組織起除濕消腫、舒筋通絡(luò)之功效，從而達(dá)通絡(luò)補(bǔ)肺、消腫止痛之作用。現(xiàn)代藥理表明，雷公藤多苷是一種抗炎免疫調(diào)節(jié)中草藥，能夠增強(qiáng)機(jī)體免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)能力，同時能夠消除肺周圍聚集的大量纖維細(xì)胞及外基質(zhì)成分積淀;因而雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療中，雷公藤多苷的生理活性能夠有效改善了RA-ILD患者肺組織結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了肺組織功能，進(jìn)而提升了肺活量，表現(xiàn)為HRCT積分明顯降低，能夠促進(jìn)患者肺部恢復(fù)正常狀態(tài)，具有抗肺纖維化作用，能夠抑制肺組織由于質(zhì)變代謝的肺內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)，從而緩解肺間質(zhì)病變的發(fā)展，提升肺活動能力。此外，2組在治療中均有不良反應(yīng)，包括惡心、頭痛、出汗、嘔吐，但并不明顯且基本相同，且在停藥后緩解，此后再未發(fā)生，提示雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療RA-ILD具有良好的安全性。同時，本研究通過電話和復(fù)診隨訪所有患者6個月，發(fā)現(xiàn)觀察組治療有效率明顯高于對照組，進(jìn)一步表明雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療提高了RA-ILD患者的療效，這可能由于該療法在治療的過程中逐漸提升肺組織免疫功能，抑制肺間質(zhì)細(xì)胞異常，從而起到了提升患者療效的作用。

本研究對2組患者治療前后外周血MMPs指標(biāo)進(jìn)行探討，MMPs基質(zhì)金屬蛋白酶是一個大家族，其成員間具有一定的底物特異性，其中MMP-1是間質(zhì)膠原酶，直接作用于肺泡上皮細(xì)胞，裂解堆積的Ⅰ型和Ⅲ型纖維膠原分子，具有明顯的抗纖維化效應(yīng)，MMP-1表達(dá)高低是纖維化程度的重要影響因子。MMP-9對彈性蛋白、纖維連接蛋白及膠原蛋白均具有一定的降解作用[16]。有研究人員通過肺纖維化大鼠模型證實MMP-9出現(xiàn)高表達(dá)[17]。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)2組治療前MMP-1、MMP-9水平基本相同，治療后2組MMP-1均較治療前升高，MMP-9較治療前下降，其中觀察組較對照組改善明顯，這說明雷公藤多苷抑制RA-ILD的進(jìn)展隨與MMP-1水平的升高及MMP-9水平下降有關(guān)。

本研究從上述影像、肺功能和血清3個層次探討了雷公藤多苷對RA-ILD患者的療效，結(jié)果證實雷公藤多苷可有效控制RA-ILD患者的RA活動性，可有效減輕患者的ILD程度，有利于提高患者的療效，且具有良好的安全性，其作用機(jī)制可能通過MMPs介導(dǎo)。

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（2019-07-06收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（81860021）;廣西省自然基金科技計劃項目（2014GXNSFAA118251）作者簡介：陳紅（1984.05—），女，研究生，主治醫(yī)師，研究方向：風(fēng)濕免疫，E-mail：xfzgwrn@163.com