腎著湯對強直性脊柱炎活動期的療效及部分機制

尹曉霞 彭劍虹 尹文耀

摘要? 目的：探討腎著湯對強直性脊柱炎（AS）活動期療效。方法：選取2017年5月至2019年4月廣州中醫藥大學附屬東莞中醫院收治的AS活動期患者102例作為研究對象，按照就診的先后順序隨機分為對照組和觀察組，每組51例。對照組常規西醫治療，觀察組加用腎著湯治療，連續治療4周。觀察2組治療前、完成4周末在AS相關疼痛積分、體征積分、炎性反應遞質、血小板參數、T淋巴細胞亞群變化并比較。結果：觀察組患者治療后Bath強直性脊柱炎疾病活動指數（BASDAI）、Bath強直性脊柱炎功能指數（BAsFI）、血小板因子（PGF）、脊柱疼痛、脊柱炎癥積分、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、IL-17、IL-23、血小板計數（PLT）、血小板壓積（PCT）、CD8+降低效果較對照組更優，在提升CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、枕墻距、跟臀距較治療前顯著下降，胸廓擴展度、Schober試驗、脊柱活動度方面較對照組更優（ P <0.05）。結論：腎著湯能抑制AS活動期炎性反應，調節血小板參數，提高免疫功能，從而改善癥狀和脊柱活動度。

關鍵詞? 腎著湯;強直性脊柱炎;活動期;炎性反應遞質;血小板參數;T淋巴細胞亞群;疼痛積分;脊柱活動度

Curative Effects of Shenzhuo Decoction on Active Period of Ankylosing Spondylitis and Some Study on Mechanisms

YIN Xiaoxia，PENG Jianhong，YIN Wenyao

（The Eighth Department of Internal Medicine，Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Dongwan 523000，China）

Abstract Objective： To explore the therapeutic effects of Shenzhe Decoction on ankylosing spondylitis（as）in active stage. Methods： A total of 102 patients in Dongguan Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine with were randomly divided into a control group and a study group，with 51 cases in each group.The control group was treated with Western medicine and the study group was treated with Shenzhuo Decoction for 4 weeks.The changes of pain score，physical sign score，inflammatory factor，platelet parameter and T lymphocyte subsets were observed and compared between the 2 groups before treatment and 4 weeks after treatment. Results： After treatment，BASDAI，BASFI，PGF，spinal pain，spondylitis score，CRP，ESR，IL-17，IL-23，PLT，PCT，CD8+ decreased more effectively in the study group than in the control group，and the improvement of CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，occipital wall distance，heel hip distance in the study group were significantly lower than those in the control group before treatment.Chest expansion，Schober test，spinal mobility were better than those in the control group（ P <0.05）. Conclusion： Shenzhuo Decoction can inhibit inflammatory response，regulate platelet parameters，improve immune function，and improve symptoms and spinal activity.

Keywords? Shenzhu Decoction; Ankylosing spondylitis; Active phase; Inflammatory factors; Platelet parameters; T lymphocyte subsets; Pain score; Spinal mobility

中圖分類號：R289.5;R593 文獻標識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.020

強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一種以中軸關節、肌腱韌帶骨附著點的慢性炎性反應為主自身免疫性疾病，累及骶髂關節、脊柱和外周關節，以炎性腰痛、活動受限、晨僵、不對稱性大關節炎為臨床特征，嚴重者會出現脊柱畸形和關節強直。流行病學調查顯示，AS在我國發病率為0.3%，在年齡分布上以15～35歲居多，男性多見，男女比例為3∶ 1，該疾病纏綿難愈，致殘率高，嚴重影響患者日常生活[1]。目前AS病因不明確，治療上以非甾體抗炎藥、柳氮磺砒啶、甲氨蝶呤等免疫抑制劑是公認藥物，雖然有一定效果，但不良反應大，長期服用會出現耐藥。而生物制劑價格高昂，停藥后易復發，長期療效有待驗證，故尋求一種安全有效方法迫在眉睫[2]。我國醫學有中西醫結合雙重特色，中醫認為該疾病為“骨痹”“腎痹”范疇，以腎精虧虛為本，侵襲風寒濕邪為標。腰為腎之府，腎虛則腰背部疼痛，足太陽膀胱經和腎經相表里，則表現為“腰骶似折，脊背疼痛如裂”。而感受寒濕熱之邪，邪氣乘虛而入，正虛不勝邪，寒濕之邪郁久化濕熱而發病。此外，脾胃虛弱會導致津液運行和代謝失常，久滯稽留機體或兼腎陰虛則致使濕熱產生。故在治療上以清熱利濕散寒，補腎通絡。腎著湯出自《金匱要略》，擅長暖土勝濕、溫經通絡，主治寒濕下侵之腎著病。而AS正符合此證，故本研究采用腎著湯治療AS活動期取得很好效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2019年4月在廣州中醫藥大學附屬東莞中醫院就診明確為AS活動期102例患者為研究對象，按就診入組先后順序平均分成2組，每組51例。2組患者年齡、病程、病情嚴重程度、性別、疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分、脊柱疼痛積分、僵硬積分比較，差異無統計學意義（ P >0.05）。具有可比性。見表1。經醫院倫理委員會批準，批件號：2017年第11號。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參考《強直性脊柱炎診斷及治療指南》[3]。1）下腰部疼痛持續3個月，疼痛隨活動改善，休息不減輕;2）胸廓擴展范圍較同年齡和性別低;3）腰椎前后、側屈方向活動受限;4）雙側骶髂關節炎Ⅱ-Ⅳ級，或單側骶髂關節炎Ⅲ-Ⅳ級。滿足第4條和前3條中任何1條。中醫診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]，辨證為腎痹，證型為寒濕痹阻證。主癥腰背部疼痛重著，冷痛，屈伸受限，疼痛固定，發病急驟，病變累及一個或多個關節;次癥為口渴、煩躁不安，小便澀，舌質紫暗黯紅，苔黃或黃膩，脈弦滑數。

1.3 納入標準

1）年齡18～40歲，性別不限;2）符合以上中醫、西醫診斷標準，有完整病史資料;3）近3個月內未使用控制病情風濕免疫抑制劑或非甾體抗炎藥，簽署知情同意書;4）骶髂關節炎為Ⅱ-Ⅲ級。

1.4 排除標準

1）骶髂關節炎Ⅳ級，骶髂關節融合或強直者;2）合并其他免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等;3）合并心腦血管、肝腎和造血系統等原發性疾病，內分泌疾病等者;4）有消化道潰瘍史或胃腸鏡檢查提示有嚴重胃腸黏膜損害者;5）精神異常不能溝通，妊娠或哺乳期婦女。

1.5 脫落與剔除標準

1）納入后不符合納入標準，為剔除病例;2）受試者依從性差，未按規定服藥，無法判斷療效，或資料不全影響療效;3）發生嚴重不良事件或并發癥，自動退出者。

1.6 治療方法

對照組予以柳氮磺吡啶（上海中西三維藥業有限公司，國藥準字H31020450），1.0 g/次，1次/d，口服，塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20120063），0.2 g口服，連續治療4周。觀察組在以上基礎上加用腎著湯加減治療，藥物組成有干姜、茯苓各20 g，甘草、白術各10 g，獨活12 g，肉桂6 g。另外隨證加減，偏陰虛加骨碎補、生地黃各10 g;偏陽虛加炮附子10 g;濕毒內蘊加白花蛇舌草、虎杖各10 g;血瘀明顯加桃仁、紅花、地龍各10 g;風盛明顯加黃芪、防風各20 g;寒盛明顯加附子5 g，肉桂改為15 g;疼痛劇烈加沒藥、乳香各10 g;腫痛明顯加白芥子、烏梢蛇各10 g。以上藥物水煎煮，取汁400 mL，分早晚各1次口服，每日1劑，連續服用4周。

1.7 觀察指標

1）觀察2組治療前、治療4周末Bath強直性脊柱炎疾病活動指數（BASDAI）、Bath強直性脊柱炎功能指數（BAsFI）、血小板因子（PGF）、脊柱疼痛、脊柱炎癥積分[5]。PGF、脊柱疼痛則讓患者將標有0～10刻度尺子讓患者自身疼痛在尺子上標記出后統計。BASDAI滿分6分，總共6道題目，分數越高則預后差;BAsFI評分總分10分，每項1分，包括起身、站立、徒手爬樓梯、做家務勞動等10項。脊柱炎性評分則以晨僵程度和持續時間VAS評分為準。2）觀察2組治療前、治療4周末CRP、ESR、IL-17、IL-23、人白細胞抗原B27（HLA-B27）變化并比較?？崭钩槿§o脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，紅細胞沉降率（ESR）采用魏氏法檢測，余采用酶聯免疫吸附法檢測，試劑均由武漢德士物有限公司提供[6]。3）觀察2組治療前、治療4周末T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+變化并比較，空腹抽取靜脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用熒光 異硫氰酸熒光素檢測CD3+、CD4+，用藻紅蛋白檢測CD8+，試劑均有武漢明德有限公司提供。4）觀察2組治療前、治療4周末血小板參數變化并比較，空腹抽取靜脈血，3 000 r/min離心5 min，置于-20 ℃冰箱中保存，采用酶聯免疫吸附法檢測血小板計數（PLT）、血小板壓積（PCT）、血小板平均體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW），血小板參數采用2000全自動血細胞分析儀進行。5）觀察2組治療前、治療4周末胸廓擴展度、枕墻距、Schober試驗、脊柱活動度、跟臀距變化并比較。均參考文獻[7-8]標準進行檢測。

1.8 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件軟件進行數據統計，計量資料用均數±標準差（? ±s ）表示，用 t 檢驗。以 P <0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者AS疼痛相關指標比較 2組患者治療前疼痛相關指標比較，差異無統計學意義（ P >0.05），2組治療4周末BASDAI、BAsFI、PGF、脊柱疼痛、脊柱炎癥積分較治療前顯著下降（ P <0.05），且觀察組優于對照組，差異有統計學意義（ P <0.05）。見表2。

2.2 2組患者炎性反應遞質比較 2組患者治療前炎性反應遞質各指標比較，差異無統計學意義（ P >0.05），2組治療4周末CRP、ESR、IL-17、IL-23較治療前均顯著降低（ P <0.05），且觀察組優于對照組，差異有統計學意義（ P <0.05），而HLA-B27則差異無統計學意義（ P >0.05）。見表3。

2.3 2組患者T淋巴細胞亞群比較 對照組治療前、完成4周末各指標比較，差異無統計學意義（ P >0.05），觀察組治療4周末CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，CD8+較治療前顯著降低（ P <0.05），觀察組優于對照組，差異有統計學意義（ P <0.05）。見表4。

2.4 2組患者血小板參數比較 2組患者治療前各血小板參數比較，差異無統計學意義（ P >0.05），2組治療4周末PLT、PCT較治療前均顯著降低（ P <0.05），且觀察組優于對照組，差異有統計學意義（ P <0.05），而MPV、PDW則治療前、治療4周末比較，差異無統計學意義（ P >0.05）。見表5。

2.5 2組患者AS相關體征比較 2組患者治療前各指標比較，差異無統計學意義（ P >0.05），2組治療4周末枕墻距、跟臀距較治療前顯著下降，胸廓擴展度、Schober試驗、脊柱活動度較治療前顯著升高，差異有統計學意義（ P <0.05），且觀察組顯著優于對照組，差異有統計學意義（ P <0.05）。見表6。

3 討論

中醫認為，腰為腎之府，輕搖不能，腎將憊矣。臟腑虛弱，正氣不足，衛陽不固，寒濕之邪趁虛而入，寒邪阻遏陽氣，濕邪重濁黏膩，氣血運行不暢，經絡不通則痛。寒為陰邪傷陽氣，寒主疼痛，收引拘急，濕性重著，則肢體質量著。寒濕均為陰邪，容易損傷陽氣，久病易傷及臟腑，脾腎陽虛，則四肢不溫。腎主骨生髓，腎陽不足，不能濡養腰府則腰痛顯著。故在治療上以散寒除濕止痛、兼補益肝腎，以達到扶正祛邪、標本兼顧目的[9]。腎著湯又名甘姜苓術湯，出自《金匱要略》，記載稱該湯劑“腎著之病，其人身體質量，腰中冷，如坐水中，飲食如故，病屬下焦，身勞汗出，衣里冷濕，久久得之，腰以下冷痛，腹痛如帶五千錢”。

腎著湯藥物組成中，干姜味辛溫，大熱無毒，歸脾胃肺心經，主治溫中散寒、回陽通脈、溫肺化飲。在本方中能通心助陽、去臟腑沉寒痼冷、發諸經之寒氣功效。茯苓性溫，味甘平，具有利水滲濕、健脾寧心安神功效。該藥物為治痰主藥，而痰之本，水也，茯苓可行水，痰之動，濕也，茯苓可行濕。兩者為君藥[10]。甘草味甘平，具有補脾益氣、潤肺止咳、緩急止痛、清熱解毒功效，因其藥性和，表藥得之助其外，下藥得緩其速，堅筋骨，健脾胃，隨氣藥入氣。獨活性苦，主治祛風濕止痛，兼能解表，用于治療風濕痹痛、少陰頭痛，風寒濕邪者。該藥物專治下焦風濕、兩足痛痹，濕癢拘攣。肉桂味辛溫，具有補命門火、散寒溫脾止痛，溫經通脈。用于治療命門火衰、寒疝腹痛，氣血虛證[10]。以上共為臣藥，以白術為佐藥，具有補氣健脾、燥濕利水、止汗安胎。用于脾胃氣虛、痰飲證等，主風寒濕痹，死肌，止汗，消食，能除濕益燥、和中益氣。本湯劑干姜配甘草能辛甘扶陽、溫中散寒，茯苓配白術甘淡滲水，健脾利濕兼以健脾[11]。肉桂散寒溫脾止痛，補命門之火;獨活祛風濕止痛、性善下行，專治下焦風濕;主要共奏散寒除濕止痛、補益肝腎之功[12]。

現代藥理學認為，甘草具有抗炎、解痙、鎮痛。抗變態反應、免疫調節、鎮咳、祛痰、抗氧化、降脂、抗血小板聚集作用;干姜中姜烯、揮發油能鎮痛、抗炎、保護胃黏膜、興奮神經中樞和抗真菌作用[13];茯苓中茯苓多糖、茯苓酸能增強免疫、利尿、抗菌、鎮靜和降血糖作用[14];白術能增強免疫功能、利尿、抗氧化、降血脂、抗凝血、抗腫瘤作用;獨活可鎮靜、抗炎、解痙、免疫調節、鎮靜作用;肉桂中桂皮醛能抑制中樞、鎮靜、鎮痛、解熱、抗菌作用[15]。

IL-17能增強關節破壞，誘導成骨細胞表達刺激因子受體配體和核刺激，增加骨吸收和骨丟失，導致骨質破壞。另外一方面能激活T淋巴細胞和其他細胞免疫因子表達[16]。IL-23是一種炎性細胞因子和調節因子，能直接作用破骨細胞，刺激破骨細胞活化和分化。IL-23參與活動期AS炎性反應及骨質破壞過程[17]。CRP、ESR是AS活動期公認敏感指標，其水平升高則說明炎性反應處于活動期，病情加重，炎性反應強烈，骨和軟骨破壞明顯，纖維化趨向加速。HLA-27是診斷AS標準，其和AS診斷息息相關，但其對病情變化相關性不強，故本研究結果可見HLA-27均無顯著變化，余指標均顯著下降，這說明該湯劑能抑制炎性反應。

PLT反映外周血小板生成和衰亡動態，PCT反映單位容積內全血中血小板體積所占比率，也是血小板靈活指標。MPV反映平均血小板大小[18]。血小板升高會造成大量趨化因子和血小板活化因子，招募單核巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞等和血小板相互聚集、黏附，促使機體產生維持炎性反應[19]，引起中軸關節肌腱、韌帶和骨附著點纖維化和軟骨骨化，最終引起關節強直，功能障礙。而T淋巴細胞、補體系統、免疫球蛋白等共同參與并導致AS患者血小板升高[20]。本研究結果顯示，T淋巴細胞亞群同時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著升高，這說明該湯劑能提高免疫功能。血小板生成不僅受血小板生成素影響，同時也受IL-17、CRP等調控，活動期AS炎性指標升高，故血小板處于異常高水平狀態[21]。本研究結果顯示，PCT、PLT在AS活動期均處于異常升高水平，而腎著湯能促進血小板下降，改善血液通透性，在某種程度上和抑制炎性反應有關。本研究結果顯示，經治療后BASDAI、BAsFI、PGF、脊柱疼痛、脊柱炎癥積分均顯著下降，枕墻距、跟臀距顯著下降，胸廓擴展度、Schober試驗、脊柱活動度顯著升高。這和腎著湯能抑制炎性反應，促進血液循環，提高機體免疫功能息息相關，從而提高AS患者生命質量，改善疼痛癥狀。

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（2019-07-09收稿 責任編輯：楊覺雄）

基金項目：國家自然科學基金項目（81273736）作者簡介：尹曉霞（1992.11—），女，碩士，醫師，研究方向：中醫內科學（風濕免疫學），E-mail：hdcchkn@163.com