基于數據挖掘探討中醫治療心房顫動用藥規律

張藝楠 鄭霄云 李睿 滕靜 彭菊琴 陳芳玲 侯丕華

摘要? 目的：通過數據挖掘技術，探討中醫藥治療心房顫動的用藥規律。方法：檢索自CNKI數據庫及萬方數據知識服務平臺建庫至2019年的中醫藥治療房顫的臨床隨機對照研究文獻，采用頻數分析、關聯規則分析、聚類分析，探討臨床常用中藥組方規律。結果：共篩選出89首復方，核心中藥28味，聚為5類，藥物配伍組合20個。常用核心藥物有炙甘草、麥冬、五味子、丹參、黃芪等，核心藥對有麥冬-炙甘草，炙甘草-五味子-麥冬等。結論：中醫藥治療房顫配伍規律多以益氣養陰、活血安神為主，辨證論治。

關鍵詞? 心房顫動;數據挖掘;中醫藥;關聯規則;炙甘草

Discussion on the Law of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Atrial Fibrillation Based on Data Mining

ZHANG Yinan1，ZHENG Xiaoyun2，LI rui2 TENG Jing1，PENG Juqin1，CHEN Fangling1，HOU Pihua2

（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China; 2 China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China）

Abstract Objective： The rules of Chinese medicine treatment of atrial fibrillation were explored，through data mining technology.Method：The clinical randomized controlled research literature of TCM in the treatment of atrial fibrillation has been retrieved to 2019 in CNKI database and Wanfang Data Knowledge Service Platform.Frequency analysis，association rule analysis and cluster analysis were used to explore the rules of TCM. Results： A total of 89 compounds were selected，including 28 core Chinese medicine，which can be divided into 5 cluster formulas，and 20 drug compatibility.The core Chinese medicine are Radix Glycyrrhizae Preparata，Radix Ophiopogonis，Radix Salviae Miltiorrhizae，Radix Astragali seu Hedysari，etc.And the core compatibilities are Radix Ophiopogonis-RADIX GLYCYRRHIZAE PREPARATA，Radix Glycyrrhizae Preparata-Radix Ophiopogonis-Radix Ophiopogonis. Conclusion： .The compatibility law of TCM in treating atrial fibrillation is mainly to supplement qi and nourish Yin，and to promote blood circulation，and soothe the nerves.The treatment based on syndrome differentiation.

Keywords? Arial fibrillation; Data mining; Traditional Chinese medicine; Association rules; Radix Glycyrrhizae Preparata

中圖分類號：R286;R541.4 文獻標識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.018

心房顫動為臨床常見心血管流行病，隨著人口老齡化趨勢及心血管疾病發病率的不斷增加，心房顫動發病率也呈逐漸升高趨勢[1]，心房顫動可引起諸多臨床癥狀，伴隨包括血栓栓塞事件等在內的多種并發癥，致殘、認知功能障礙、住院頻次增加等，明顯降低患者生命質量，帶來巨大的社會經濟負擔。目前西醫的內外科治療雖可改善患者預后，因其抗栓及抗心律失常藥物常會引起一定的出血及致心律失常的風險，導管消融及外科治療尚有頗多臨床問題未明確[2]，仍存在諸多醫療困境。近年來，中醫針對心房顫動也開展了大量的研究工作，中醫藥在治療心房顫動中發揮著積極作用[3]，心房顫動在中醫學中歸屬于“心悸”“怔忡”等范疇，常以整體論治、個體化辨證用藥等，在穩定病情、改善臨床癥狀、提高生命質量等方面取得了矚目的成效;因心房顫動病因病機復雜多變，缺乏高度統一的認識、辨證論治各抒己見、用藥各有所長，經驗性論治為辨治主流，尚未形成中醫論治心房顫動的系統、完整、標準的辨治體系，影響其學術交流和發展。本研究采用數據挖掘方式，綜合篩選中醫治療心房顫動的臨床研究文獻，對其數據進行客觀總結分析，探索中藥治療心房顫動用藥及配伍規律，提煉辨治法則，為中醫臨床治療心房顫動提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 中國知識資源總庫（CNKI）及萬方數據知識服務平臺。

1.2 檢索策略 選取中國知識資源總庫（CNKI），時限1978—2019年，及萬方數據知識服務平臺，時限1989—2019年，以“心房顫動”（篇名）、“中醫”（全文）進行檢索，總共檢索出1 763篇相關文獻。

1.3 納入標準 納入以心房顫動（非瓣膜性心房顫動、陣發性心房顫動、持續性心房顫動、永久性心房顫動）為主要診斷，并有明確的診斷標準及療效評價標準的研究文獻。選取臨床中西結合隨機對照研究試驗文獻，且觀察組中藥治療有效，對照組西醫相應藥物治療，經統計處理后結論顯示觀察組療效較對照組有明顯優勢。

1.4 排除標準 排除綜述、會議論文、動物實驗研究、描述性研究、病例報告醫案、經驗總結、例數小于30的小樣本研究文獻。排除處方不明文獻。排除觀察組在中藥治療基礎上聯合西醫治療外的其他治療方法如針灸，而對照組無相應針灸治療，治療結果無法排除其他治療方式影響的文獻。同一作者相同處方發表兩篇以上，取最新發表的文獻。排除明顯抄襲嫌疑的文獻。最終共納入74篇文獻。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的建立 將最終篩選后的文獻，采用基礎方隨證加減的，僅錄入基礎方藥物;同一研究中根據不同證候使用不同處方的，分開錄入。通過Microsoft Excel 2016錄入每個處方及中藥，共納入89張處方，均為湯劑，共128味中藥。

1.5.2 數據庫的規范 根據2015版《中華人民共和國藥典》統一標準各處方中出現的中藥名稱，如云苓統一記錄茯苓，生曬參統一為人參等，并依據處方中藥物出現與否分別賦值1和0，完成心房顫動數據庫。

1.6 數據分析 采用Microsoft Excel 2016及SPSS 18.0統計軟件對整理的數據庫進行中藥頻數及頻率分析、藥物功效頻數分析、關聯規則分析、聚類分析。

2 結果

2.1 藥物頻數及頻率分析 89張復方包含128味中藥共計頻數929，出現頻數≥10的中藥共計28味，其中前十位頻數從高到低依次為炙甘草、麥冬、五味子、丹參、黃芪、生地黃、棗仁、桂枝、當歸、黨參。見表1。

2.2 藥物功效分類 單味藥平均出現頻數（7.26）=藥物總頻數（929）/藥物總味數（128），選取頻數≥7的藥物共37味，歸納功效分類，共分為9類，累計出現頻數從高到低前4位功效分別是補氣、寧心安神、活血化瘀、養陰。見表2。

2.3 藥物關聯規則分析 對納入的128味中藥之間的關聯性進行探索，采用數據挖掘Apriori算法篩選治療心房顫動的常用中藥及其之間隱含的強關聯。本次關聯分析中采用支持度及置信度2個重要指標衡量其關聯性。支持度（support）表示同時包含A和B 2個項集占所有事務集X的概率;置信度（confidence）表示在包含A的項集D中，同時出現B項集的概率。此次設定支持度≥20%，置信度≥75%，共篩選出9組常用藥對、9組3味藥組合及2組4味藥組合。結果顯示麥冬-炙甘草支持度最高，3味藥組合中炙甘草-五味子-麥冬支持度和置信度最高，4味藥組合中五味子-生地黃-麥冬-炙甘草支持度最高。見表3～5。

2.4 聚類分析 是一種多元統計方式，可對納入的樣本數據進行分類，簡稱群分析[4]。對頻數≥10高頻藥物使用組間聯接的系統聚類方法，同時度量標準區間選擇平方Euclidean距離，轉化值選擇標準化Z得分進行統計分析。運用相應中醫理論對其進行分類，故將28味藥聚為5類。見表6，圖1。

3 討論

心房顫動是臨床常見心律失常之一，嚴重影響患者的生命質量，具有較高的病死率及致殘率[5]。目前心房顫動發病機制尚未完全闡明，多認為其與肺靜脈觸發機制、心房折返運動、心房重構、自主神經系統、遺傳、炎性反應機制等相關[5-10]。治療方面西醫原則主要是控制心室率、節律控制、抗凝及外科治療，因目前用于心房顫動治療的藥物的局限性及不可避免的致心律失常和出血并發癥的風險，外科手術的費用昂貴且尚有諸多問題有待于解決。中醫藥在改善患者臨床癥狀及提高生命質量方面發揮了顯著優勢。

中醫目前尚未有明確的心房顫動中醫病名，因其發作時主要表現的心慌、胸悶、乏力、頭暈等，脈象多表現為結、代、散、澀等特點[11]，故將其歸為“心悸”“怔忡”等范疇。《素問·平人氣象論》日：“……乳之下其動應衣，宗氣泄也”。心房顫動病因復雜多變，尚無統一定論，不外乎先天稟賦不足、外邪入侵、情志內傷、藥物或飲食不當所致，病位在心，其與五臟六腑皆相關，《靈樞·口問》∶“心者，五臟六腑之主也……故悲哀愁憂則心動，心動則五臟六腑皆搖”。臨床醫家對心房顫動病機論述頗多，各抒己見，百家爭鳴，辨證用藥，隨著對疾病認識深入，目前大多醫家認為本病屬本虛標實，虛實夾雜之證。

本研究對篩選出中國知網及萬方數據庫中醫治療心房顫動臨床研究文獻進行綜合統計分析，總結如下。

3.1 高頻用藥、功效分類，體現中醫辨證法則

通過研究數據可知，中醫治療心房顫動常用藥物有炙甘草、麥冬、五味子、丹參、黃芪、生地黃、棗仁等，根據功效分類得知補氣、寧心安神、活血化瘀、養陰藥物使用頻次較高。其中補氣藥炙甘草頻數首位，其性溫、甘，歸心、肺、脾、胃經，可益氣復脈，調和諸藥，納入多篇文獻均以炙甘草湯加減治療心房顫動。現代研究顯示，炙甘草湯可以顯著控制兔子快速心房起搏所引起的心房重構及降低大鼠外周血TNF-α水平[12-13]，抑制炎性反應遞質表達減少心房纖維化，從而阻止心房顫動。黃芪性甘、微溫，歸肺、脾經，可補氣生津養血等，為臨床治療心房顫動常用補氣藥，研究表明黃芪皂苷成分中等劑量或大劑量可以明顯改善心功能指標，有抗心力衰竭作用[14]。補陰藥麥冬頻數次之，其性甘、微苦、微寒，歸心、肺、胃經，可養陰生津清心，研究發現，麥冬內所含的皂苷成分可有效降低心律失常發生率[15]。五味子性甘、酸、溫，歸心、肺、腎經，可益氣生津、寧心補腎、固澀收斂。現代藥理研究顯示，五味子乙素可以減輕心肌梗死后小鼠缺血損傷所致的炎性反應，抑制細胞凋亡，改善心臟功能[16]。炙甘草、五味子、麥冬常配伍體現益氣養陰之效。生地黃性甘，寒，歸心、肝、腎經，具有養陰生津，清熱涼血功效。棗仁性甘、酸、平，歸肝、膽、心經，得養心安神斂汗生津之效。活血藥中以丹參為主，其性苦，微寒，歸心、肝經，可活血祛瘀，清心除煩，涼血安神，其成分丹參酮Ⅱ-A可以降低心肌鈣離子水平，促進心律失常恢復或改善[17]，并且有抗血小板凝集，抑制血栓形成的作用[18]。結合高頻藥對組合炙甘草-麥冬-五味子，五味子-丹參-麥冬，炙甘草-人參，麥冬-人參等，可推測本病病機多以以氣虛、陰虛、瘀血阻絡為主，體現中醫針對心房顫動的益氣養陰、寧心安神、活血化瘀為主導的治療法則。

3.2 高頻藥對提煉處方，顯現中醫辨治目標

根據本研究關聯規則分析可知，中醫心房顫動治療與現代醫學心房顫動治療原則雷同，即標本結合，近遠期獲益兼顧。益氣養陰之生脈散是治療心房顫動的基石方劑。生脈散原方出自金代張元素的《醫學啟源》，而后李東垣在《內外傷辯惑論》解釋其方義為“氣充脈復，故名生脈”，三藥合用一補一清一斂，共達益氣養陰之功，可增強患者整體功能、改善心臟功能，提高患者生命質量，亦為治本之方。寧心安神復脈之炙甘草湯是穩定病情的首選方劑。《傷寒論·辨太陽病脈癥并治》云：“傷寒，脈結代，心動悸，炙甘草湯主之”。心房顫動發作時臨床以心悸、氣短乏力、胸部不適、心煩失眠、坐臥不寧等為主要表現，炙甘草湯寧心復脈恰可在生脈散益氣養陰治法的基礎上，二者合用，共收氣陰雙補、心血充盈、心神安寧、脈率和緩之功。藥理研究顯示，其提取物可改善心臟及整體營養代謝功能，調節傳導功能，降低心臟異位起搏點，對心律失常發揮一定療效[19]。活血化瘀是防止栓塞病變不可或缺的治法。心房顫動與卒中的長期風險增加相關[20]，腦卒中發生率占血栓栓塞事件的15% ～33%[21]，是腦卒中的獨立危險因素。預防血栓栓塞事件，是心房顫動治療策略中重要環節。研究顯示活血化瘀中藥可有抑制血小板聚集的作用[22]，高頻活血藥物有丹參、當歸、川芎、赤芍等，體現了中醫在論治心房顫動中的第3大治法-活血化瘀。中醫認為氣血關系密切，氣為血之帥，氣行血行，氣虛、氣滯則血瘀;在益氣養陰、寧心安神的基礎上加用活血化瘀之品，既可攝血減少活血導致出血之弊，又可使心脈暢行而預防栓塞發生，利而少弊。可適于抗凝但又不能耐受抗凝西藥或出血風險極高的心房顫動患者。

3.3 特殊中藥靈活專用

在辨證論治益氣養陰、寧心安神、活血通脈的基礎上，輔助使用現代研究具有抗心律失常中藥，有助于病癥兼顧、標本兼治、提高療效的作用。高頻藥中苦參、甘松、延胡索經現代藥理研究證實有改善心律失常之功，苦參性苦寒，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經，功效清熱燥濕，殺蟲利尿，經研究證明其可以延長心房心室不應期，減慢心室率[23]。甘松性甘溫，歸脾胃經，功效理氣止痛，開郁醒脾，研究顯示其可以阻止多膜離子通道，改變動作電位，對抗心律失常[24]。延胡索性辛、苦、溫，歸肝脾經，可活血行氣止痛，其成分延胡索堿可延長有效不應期及動作電位，作用鈣離子通道，同時保護心功能，改善心肌缺血，起到抗心律失常作用[25]。

3.4 聚類分析歸納心房顫動組方規律及證型

通過對核心藥物的聚類分析，結合中醫理論大致分為5類，對其進行歸納總結，推測其相應的證型，以供參考。類一包含桃仁、紅花、赤芍、川芎、太子參，諸藥配伍可得補氣活血，適用氣虛血瘀型。類二五味子、麥冬、炙甘草、人參、生地黃，諸藥配伍得益氣養陰復脈之功，適用氣陰兩虛型。類三龍骨、牡蠣、白芍、桂枝，諸藥配伍得溫陽安神之功，適用心陽不振型。類四柏子仁、當歸、黨參、棗仁、白術、茯苓、黃芪，諸藥配伍可得補益氣血安神之效，適用氣血虧虛型。類五延胡索、苦參、丹參、半夏、黃連、瓜蔞、甘松，可由小陷胸湯化裁而來，諸藥配伍得清熱化痰，理氣活血之功，有研究表明，小陷胸湯可以顯著降低心房顫動患者血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體水平，防止血栓形成，適用痰熱蘊結型[26]。因聚類分析數據結果的局限性，其用藥規律的篩選及證型的歸納仍需進一步的探討。

本研究通過數據挖掘分析方法，探討了中醫藥治療心房顫動的用藥規律，其高頻藥物有炙甘草、麥冬、五味子、丹參、黃芪等，核心藥對為麥冬-炙甘草、炙甘草-五味子-麥冬，涵蓋方劑以生脈散、炙甘草湯加減為主。依據以上治療心房顫動方藥，總結中醫對心房顫動病機認識，可知氣陰兩虛為心房顫動發病之本，心神不寧、虛火擾心是導致心房顫動證候的元兇，血液瘀滯則是心房顫動繼發卒中的啟動環節，故而治療心房顫動益氣養陰為根本、養心安神寧其癥、活血化瘀防其變，則應是中醫心房顫動治療的主法。本研究可為臨床中醫藥治療心房顫動提供一定的理論及數據支持，但因屬于回顧性研究，納入文獻數據有限，難以全面反映其治療心房顫動的真實全貌，仍需大數據、多中心、高質量的數據挖掘和前瞻性的臨床研究，深入探討中醫治療心房顫動的理法方藥和用藥規律，為心房顫動患者的醫療增添更為確鑿的真實依據。

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（2019-06-10收稿 責任編輯：楊覺雄）

基金項目：國家自然科學基金青年基金項目（81703890）作者簡介：張藝楠（1991.11—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中西醫臨床心血管，E-mail：jyzynan@163.com通信作者：侯丕華（1962.01—），女，碩士，主任醫師，碩士研究生導師，研究方向：中西醫結合心血管，E-mail：houpihua@sina.com