清肺達原顆粒治療新型冠狀病毒肺炎的潛在物質基礎研究

向陽 高清華 呂文亮

摘要? 目的：探討清肺達原顆粒治療新型冠狀病毒肺炎的潛在物質基礎。方法：在TCMSP數據庫檢索獲取清肺達原顆粒所有中藥的性味歸經、成分、作用靶標，分析組成中藥的共有成分信息，下載分子結構文件;在GeneCard與OMIM數據庫檢索新型冠狀病毒肺炎相關疾病靶標，獲取與清肺達原顆粒的共同靶標，利用Cytoscape3.7.0統計軟件構建“成分-靶標”網絡;將作用靶標導入STRING11.0平臺進行蛋白互作分析;通過DAVID平臺對靶標進行基因本體及信號通路分析;在PDB數據庫檢索獲取血管緊張素轉換酶2及新冠病毒3CL水解酶的晶體結構，借助AutoDockTool、Vina軟件與主要活性成分進行分子對接。結果：清肺達原顆粒所含中藥的性味歸經以“苦”“寒”歸肺、脾二經為主;篩選獲得中藥活性成分182個，作用靶標247個，疾病靶標253個，藥物-疾病共有靶標48個;通過蛋白相互作用分析與聚類分析獲得蛋白互作網絡及3個核心網絡;通過基因本體富集獲得生物過程338條，靶標數量排列前5的分別是：RNA聚合酶II啟動子轉錄的正調控、藥物反應、炎性反應、凋亡過程、凋亡過程的負調控;獲得細胞定位33條，靶標數量排列前5的分別是：胞質、細胞核、細胞質、細胞外空間、核質;涉及分子功能56條，靶標數量排列前5的分別是：蛋白質結合、相同蛋白結合、酶結合、蛋白質均聚活性、細胞因子活性;通過KEGG富集獲得P≦0.05的信號通路115條，主要涉及腫瘤壞死因子信號通路、Toll樣受體信號通路、HIF-1信號通路、NOD樣受體信號通路、MAPK信號通路、VEGF信號通路等;分子對接結果顯示清肺達原顆粒所含主要活性成分與受體具有很好的結合性。結論：清肺達原顆粒的多種主要活性成分可通過多種生物學途徑對新型冠狀病毒肺炎發揮治療作用。

關鍵詞? 清肺達原顆粒;新型冠狀病毒肺炎;網絡藥理學;分子對接;物質基礎

Study on the Potential Material Basis of Qingfei Dayuan Granules in the Treatment of Coronavirus Disease 2019

XIANG Yang，GAO Qinghua，LYU Wenliang

（Hubei University of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 630065，China）

Abstract Objective： To explore the potential material basis of Qingfei Dayuan Granule in the treatment of Coronavirus Disease 2019（COVID-19）. Methods： The TCMSP database were retrieved to obtain the natures，flavors，channel entry，ingredients，and targets of all herbs of Qingfei Dayuan Granules，the common ingredient information of the herbs were analyzed，and the molecular structure file was downloaded; the COVID-19-related diseases targets were searched in the GeneCard and OMIM databases，common targets with Qingfei Dayuan granules were obtained.Cytoscape3.7.0 software was used to build a “component-target” network; the target was imported into the STRING11.0 platform for protein interaction analysis; DAVID platform was used to perform gene ontology and signal pathways on the target analysis; The crystal structures of angiotensin-converting enzyme II and new coronavirus 3CL hydrolase were retrieved from the PDB database，and molecular docking was performed with the main active ingredients with the help of AutoDockTool and Vina software. Results： The herbs contained in Qingfei Dayuan Granule are mainly “bitter”，“cold”，the channel entry were lung and spleen.182 active ingredients of the herbs were obtained through screening，247 targets for action，253 disease targets，and 48 drug-disease mutual targets; protein interaction network and 3 core networks were obtained through protein interaction analysis and cluster analysis;338 biological processes were obtained through gene ontology enrichment，the top five with the most targets are：positive regulation of RNA polymerase II promoter transcription，drug response，inflammatory response，apoptotic process，and negative regulation of apoptotic process; 33 cell localizations were obtained，the top five with the most targets are：cytoplasm，nucleus，cytoplasm，extracellular space and nucleus; a total of 56 molecular functions have been involved，the top five with the most targets are：protein binding，same protein binding，enzyme binding，protein homopolymerization activity，cytokine activity; After KEGG enrichment analysis，115 signal pathways with ?P ≦0.05 were obtained，mainly involving tumor necrosis factor signaling pathway，Toll-like receptor signaling pathway，HIF-1 signaling pathway，NOD-like receptor signaling pathway，MAPK signaling pathway and VEGF signaling pathway，etc.; the molecular docking results showed that the main active ingredients contained in Qingfei Dayuan Granules had ideal binding properties to the receptor. Conclusion： The main active ingredients of Qingfei Dayuan Granules can play a role in the treatment of COVID-19 through various biological pathways.

Keywords? Qingfei Dayuan granule; Coronavirus disease 2019; Network pharmacology; Molecular docking; Material basis

中圖分類號：R285.6;R254.3;R256.19;R512.99 文獻標識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.007

新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）是一類以感染新型冠狀病毒引起急性傳染病，人感染后常以發熱、干咳、乏力為主要表現，該病毒屬于β屬的冠狀病毒，有包膜、顆粒呈圓形或橢圓形，形態特征與SARSr-CoV、WERSr-CoV冠狀病毒有明顯區別[1]。目前，有研究顯示血管緊張素轉換酶2（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）為SARS冠狀病毒的功能性受體[2]，當受到SARS冠狀病毒感染時，ACE2水平會明顯下降[3]。新冠病毒與SARS-nCoV的3CL水解酶在氨基酸序列上有高達96%相似度[4]。疫情爆發后，饒子和和楊海濤研究團隊快速表達并解析了新冠病毒3CL水解酶的結構（PDB ID：6LU7）為加速該類抑制劑的研究做出了貢獻[5]。

中醫藥在防治疫病方面有著豐富的理論基礎，在COVID-19爆發后，梅國強國醫大師針對COVID-19的臨床特征制定了“肺炎1號方”，即清肺達原顆粒，目前通過臨床驗證療效顯著。為進一步明晰該方防治COVID-19的作用機制及有關活性成分，在參考目前相關靶向研究的基礎上，本研究借助網絡藥理學與分子對接等技術方法對方中的有效活性成分進行篩選，探討該方治療COVID-19的潛在物質基礎，為該方的臨床與實驗研究提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 清肺達原顆粒中藥性味歸經及活性成分篩選? 在藥智數據（https：//db.yaozh.com/fangji/）的中藥材數據庫中檢索清肺達原顆粒所含中藥材柴胡、黃芩、半夏、黨參、瓜蔞、檳榔、草果、厚樸、知母、白芍、生甘草、陳皮、虎杖的性味歸經信息，將性味歸經信息導入Cytoscape 3.7.0統計軟件構建中藥-氣味歸經網絡，利用Network Analyzer工具計算網絡拓撲值，分析性味歸經概況;利用TCMSP中藥系統藥理學數據庫（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）數據庫檢索清肺達原顆粒所含中藥的的活性成分，設定同時滿足口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≧30%，類藥性（Drug-Like，DL）≧0.18，半衰期（HalfLife，HF）≧4 h為篩選條件建立中藥成分數據庫，篩選中藥共有成分;下載中藥活性成分的MOL2格式文件，經AutoDock1.5.6軟件預處理后轉換為pdbqt格式文件用于分子對接。

1.2 作用靶標收集及網絡構建 在TCMSP數據庫檢索獲取清肺達原顆粒所有中藥成分的作用靶標，經Uniprot（https：//www.uniprot.org/）數據庫進行靶標-基因名稱轉換;同時在GeneCard（https：//www.genecards.org/）與OMIM（https：//www.omim.org/）數據庫以“New coronary pneumonia”為關鍵詞檢索疾病靶標并與藥物靶標合并，取共有靶標作為研究對象，利用Cytoscape 3.7.0統計軟件構建“成分-靶標”網絡圖，據成分-靶標網絡節點度值（Degree值）大于2倍中位數卡值進一步篩選活性成分。

1.3 共有靶標蛋白相互作用與基因本體及信號通路分析 將藥物與疾病的共有靶標上傳STRING11.0（https：//string-db.org/）數據庫，以人源（Homo sapiens）為背景，設定0.4濾值進行蛋白互作分析，下載蛋白互作網絡圖及tsv格式文件，導入Cytoscape 3.7.0統計軟件，利用MCODE插件進行主要節點聚類分析;利用DAVID（https：//david.ncifcrf.gov/conversion.jsp）平臺，以 P ≦0.05進行分析進行基因本體（GO）及信號通路（KEGG）分析，借助R軟件及作圖腳本提取靶標數量最多及 P 值具有顯著差異的條目作圖分析。

1.4 關鍵靶標蛋白與主要活性成分的分子對接??? 參照饒子和和/楊海濤研究團隊解析的新冠病毒3CL水解酶蛋白結構（PDB ID：6LU7）和ACE2的蛋白結構（PDB ID：1R42）信息，在PDB（https：//www.rcsb.org/）數據庫檢索獲取人源（Human）晶體結構，利用Discovery Studio 4.5軟件刪除受體中的水分子，加氫等預處理;定義對接結合位點，分離原配體與受體后，再利用AutoDock Tools1.5.6軟件添加原子電荷，分配原子類型，保存為pdbqt格式文件。以6LU7、1R42為受體，活性成分-靶標關系網絡所映射的有效活性成分為配體，采用AutoDock Vina軟件進行分子對接，搜集分析結合能（Affinity）數值，該數值為負則提示配體與受體能自由結合。

2 結果

2.1 清肺達原顆粒組成中藥的性味歸經及活性成分篩選結果 通過檢索獲得性味歸經信息如圖1-A所示，圖中橢圓形節點代表中藥，三角形節點代表歸經，菱形節點代表五味，長方形節點代表四性。對該網絡拓撲值計算后發現度值（Degree）由高到低排序中前3位依次為肺經（Degree值9）、苦味（Degree值9）、脾經（Degree值8），四氣中以寒性（Degree值6）為主，提示清肺達原顆粒所含中藥的性味歸經以“苦”“寒”，歸肺、脾二經為主。

按照同時滿足OB≧30%、DL≧0.18、HF≧4 h條件篩選獲得中藥活性成分共206個（如圖1-B所示），其中柴胡14個、黃芩32個、半夏11個、黨參19個、瓜蔞7種、檳榔3個、草果5個、厚樸1個、知母14個、白芍10個、甘草76個、陳皮5個、虎杖9個，去除重復后獲得182個活性成分。結果顯示所含中藥共有成分14種，其中白樺脂酸（Mairin）為白芍、甘草的共有成分，黃芩甙（Baicalin）為柴胡、半夏的共有成分，槲皮素（Quercetin）為柴胡、草果、甘草、虎杖的共有成分，異鼠李素（Isorhamnetin）為柴胡、甘草的共有成分，豆甾醇（Stigmasterol）為柴胡、黃芩、半夏、黨參、知母的共有成分，山柰酚（Kaempferol）為柴胡、知母、白芍、甘草的共有成分，7-甲氧基-2-甲基異黃酮（7-Methoxy-2-methyl Isoflavone）為黨參、甘草的共有成分，菠甾醇為（Spinasterol）黨參、瓜蔞的共有成分，木犀草素為（Luteolin）為黨參、虎杖的共有成分，菊黃質（Chrysanthemaxanthin）為黨參、知母的共有成分，柚皮素（Naringenin）甘草、陳皮的共有成分，β-谷甾醇（Sitosterol）為黃芩、白芍、甘草、陳皮的共有成分，β-谷甾醇（Beta-sitosterol）為黃芩、半夏、白芍、虎杖的共有成分，共有活性成分分布如圖1-C所示，圖中方形節點代表中藥，橢圓形節點代表化合物。通過對該網絡進行拓撲計算發現，Degree值有高低排序靠前的節點為生甘草（Degree值7）、Stigmasterol（Degree值5）、黨參（Degree值5）、柴胡（Degree值5），而Stigmasterol（豆甾醇）為柴胡、黃芩、半夏、黨參、知母的共有成分，提示這些藥物可能在該方中發揮重要作用。

2.2 靶標收集及網絡構建結果 在TCMSP數據庫共收集到中藥作用靶標247個，在GeneCard與OMIM數據庫獲得相關疾病靶標共計253個，其中藥物與疾病共有靶標48個。利用Cytoscape 3.7.0統計軟件依據活性成分對靶標的對應關系相互映射獲得“成分-靶標”圖（圖2所示），圖中靶標節點48個（方形節點），映射到活性成分靶標128個（橢圓形節點）。一般認為度（Degree）值大于2倍中位數值則對整個網絡具有重要意義。借助Network Analyzer工具對該網絡圖進行拓撲值計算，發現該網絡度值中位數為5，以度值中位數的2倍為卡值進行活性成分篩選，獲得活性成分有黃芩素（Baicalein）、β-谷甾醇（Beta-sitosterol）、漢黃芩素（Wogonin）、柚皮素（Naringenin）、異鼠李素（Isorhamnetin）、豆甾醇（Stigmasterol）、山柰酚（Kaempferol）、蜜橘黃素（Nobiletin）、7-甲氧基-2-甲基異黃酮（7-Methoxy-2-methyl Isoflavone）、木犀草素（Luteolin）、槲皮素（Quercetin），共計11種。

2.3 靶標蛋白相互作用與基因本體及信號通路富集結果 通過將共有靶標導入STRING11.0數據庫進行蛋白相互作用分析，獲得蛋白相互作用圖（圖3-A），該圖中有48個節點、630條邊、平均節點度值26.2、平均局部聚類系數0.779，APOD節點為離散節點。借助Cytoscape 3.7軟件的MCODE插件進行網絡聚類分析獲得3個聚類網絡，其中a聚類（圖3-B）得分27.034，有30個節點、392條邊;b聚類（圖3-C）得分4分、6條邊;c聚類（圖3-D）得分3分，有3個節點、3條邊。提示a聚類是該網絡的核心靶標聚類。利用Network Analyzer工具對a聚類網絡進行計算網絡拓撲值，發現Degree最大值為29，涉及靶標有CASP3（Caspase-3）、IL10（Interleukin-10）、IL6（Interleukin-6）、IL1B（Interleukin-1β）、CXCL8（Interleukin-8）、CCL2（C-C motif chemokine 2）、MAPK1（Mitogen-activated Protein Kinase 1）、PTGS2（Prostaglandin G/H Synthase 2）、MAPK8（Mitogen-activated Protein Kinase 8）、IFNG（Interferon Gamma）、MAPK3（Mitogen-activated Protein Kinase 3），提示以上靶標可能是清肺達原顆粒治療COVID-19的核心靶標。

利用DAVID數據平臺進行GO、KEGG富集分析獲得GO條目，以所含靶標數量多少及 P 值顯著性差異排序，各組前五條如圖4-A所示。其中生物過程（Biological Process，BP）共計338條，靶標數量前5的分別是：RNA聚合酶II啟動子轉錄的正調控（GO：0045944）、藥物反應（GO：0042493）、炎性反應（GO：0006954）、凋亡過程（GO：0006915）、凋亡過程的負調控（GO：0043066）;涉及細胞定位（Cellular Component，CC）33條，靶標數量前5的分別是：胞質（GO：0005829）、細胞核（GO：0005634）、細胞質GO：0005737、細胞外空間（GO：0005615）、核質（GO：0005654）;涉及分子功能（Molecular Function，MF）56條，靶標數量前5的分別是：蛋白質結合（GO：0005515）、相同蛋白結合（GO：0042802）、酶結合（GO：0019899）、蛋白質均聚活性（GO：0042803）細胞因子活性（GO：0005125）。

通過KEGG富集分析獲得115條信號通路信息，其中 P 值最顯著的20條如圖4-B所示。其主要涉及的信號通路有腫瘤壞死因子信號通路（TNF signaling pathway）、Toll樣受體信號通路（Toll-like receptor signaling pathway）、甲型流感（Influenza A）、HIF-1信號通路（HIF-1 signaling pathway）、NOD樣受體信號通路（NOD-like receptor signaling pathway）、MAPK信號通路（MAPK signaling pathway）、VEGF信號通路（VEGF signaling pathway）、炎性反應性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）、T細胞受體信號通路（T cell receptor signaling pathway），多種感染性疾病相關的信號通路等。前20條信號通路涉及的靶標節點關系如圖4-C所示，圖中菱形節點代表信號通路，橢圓形節點代表作用靶標，提示各作用靶標涉及多條信號通路。

2.4 分子對接結果 對接結果顯示，成分-靶標網絡中大于2倍Degree中位數值的11種活性成分與6LU7對接結合能Affinity（kcal/mol）數值均≦-6.4 kcal/mol，其中黃芩、半夏所含黃芩素（MOL002714）的結合能最小，如圖5-A、5-B所示;在與1R42對接后的結合能Affinity（kcal/mol）數值均≦-6.9 kcal/mol，其中柴胡、黃芩、半夏、黨參、知母所共有成分豆甾醇（MOL000449）結合能最小，如圖5-C、5-D所示。分子對接結果顯示清肺達原顆粒主要活性成分對ACE2及新冠病毒3CL水解酶受體具有很好的結合性。見表1。

3 討論

COVID-19自爆發以來，大多數患者臨床多見身熱不揚、咳嗽、乏力、納差、舌苔厚膩等特征性癥狀[7-8]，中醫辨證辨病診斷當屬疫毒范疇（濕熱疫毒），病位在肺脾，以“濕、毒、瘀、閉”為病機特點，故其治療當以“祛邪為第一要義”[9]。國醫大師梅國強教授針對本次疫情大多數患者所表現出的臨床征象，以達原飲合小柴胡湯加減擬定“肺炎1號”（清肺達原顆粒）用于一線臨床獲得較好療效。該方具有和解少陽、化濕解毒的功效，主要用于少陽兼見濕熱壅肺證。其具有深厚的理論與實踐基礎，早在上世紀八十年代，梅教授以草果仁、厚樸、黃芩、白芍、知母、甘草、茯苓、法半夏、生姜、桂枝、大棗、柴胡、烏梅、藿香治愈“濕熱內伏膜原而成厥熱勝復”之證，當初方加桂枝、柴胡是兼顧太少二經，加烏梅者是酸苦涌瀉令肝氣條達以利氣機而助病邪透解，師烏梅丸之意[10]。清肺達原顆粒方藥組成中的達原飲出自明代醫家吳又可所著《瘟疫論》，是治療瘟疫邪伏膜原的要方，也是內科臨床治療濕熱邪氣內伏膜原的經典方劑，具有開膜達原，避穢化濁之效[11];小柴胡湯是仲景《傷寒雜病論》中和解少陽、疏泄膽火、扶正祛邪的主方，梅教授曾撰文介紹加減小柴胡湯臨證經驗，并有“本方寒溫并用，攻補兼施，升降協調。外證得之，重在和解少陽、疏散邪熱;內證得之，還有疏利三焦、調達上下、宣通內外、運轉樞機之效”[12]的論述。清肺達原顆粒在達原飲、小柴胡原方的基礎上去掉辛溫的生姜、大棗，加入瓜蔞、陳皮、虎杖而成。而瓜蔞具有清熱滌痰、寬胸散結的功效，主治肺熱咳嗽、痰濁黃稠、胸痹心痛、結胸痞滿等證;陳皮具有理氣健脾，燥濕化痰之效，主要用于脘腹脹滿，食少吐瀉，咳嗽痰多等;虎杖具有利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛、止咳化痰之功，全方諸藥合用，共奏和解少陽、化濕解毒之效。

本次研究對清肺達原顆粒組成中藥的四氣、五味及歸經情況進行了總結，借助系統生物學軟件（Cytoscape3.7.0）對網絡拓撲特征值進行了計算，結果發現全方組成中藥的氣味以苦寒為主，主歸肺脾經，與COVID-19的中醫病機、病位相符。通過以口服生物利用度（OB）、類藥性（DL）、半衰期（HL）篩選該方主要活性成分與作用靶標后發現，方中甘草的活性成分多達76種，遠高于其他中藥所含活性成分數量，在中藥傳統用法雖有“補脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調和諸藥”“甘草，生用涼而瀉火”“解百藥毒”[13]之說，但在傳統中藥方劑中甘草常以佐使藥出現，其藥量亦輕，其作用效果需要進一步實驗與臨床驗證。在活性成分篩選及靶標收集過程中還發現，方中多種藥材具有共有成分，并且在分子對接過程中發現多種共有成分與受體具有較好的結合性。如柴胡、黃芩、半夏、黨參、知母所含共有成分豆甾醇（Stigmasterol），經過分子對接發現與6LU7、1R42的結合能分別為-6.8 kcal/mol、-8.8 kcal/mol，黃芩、半夏所含共有成分黃芩素（baicalein）與6LU7、1R42的結合能分別為-7.7 kcal/mol、-7.2 kcal/mol，先到藥理學研究認為豆甾醇為植物甾醇，具有較強的生理活性和表面活性，具有抗炎、抗氧化等藥理作用[14];黃芩素具有抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、抗病毒、神經保護等多種作用[15]。含共有成分的藥物組合使用（配伍），可以提高該類成分的藥理作用，同時也符合中藥組方多成分、多靶標、多途徑，協同增效的特點。

目前，有研究認為在COVID-19患者感染后炎性反應增強，血漿中多種促炎因子的表達水平顯著升高[16]。在感染病毒后的早期階段，腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、IL-1β等可迅速升高，隨著病情的加重，在隨后促炎-抗炎平衡失調后，便可引發IL-2（Interleukin-2）、IL-6、IL-8（Interleukin-8）、IL-12（Interleukin-12）、巨噬細胞炎性蛋白1α及1β等系列細胞因子以及炎性反應趨化因子的活化與釋放，形成一種失控的炎性反應[17]。人體在感染新冠病毒后，必須經過ACE2受體而進入細胞內部，據此推測ACE2可能是新冠病毒的受體[18]。經過對清肺達原顆粒與COVID-19的共有靶標進行PPI富集分析后發現，a聚類所含的CASP3、IL10、IL6、IL1B、CXCL8、CCL2、MAPK1、PTGS2、MAPK8、IFNG、MAPK3靶標是其治療作用的重要靶標節點，對COVID-19患者感染后的炎性反應具有較好的調控作用，其作用的物質基礎可能主要涉及RNA聚合酶II啟動子轉錄的正調控、藥物反應、炎性反應、凋亡過程等多種生物學過程，與腫瘤壞死因子信號通路、Toll樣受體信號通路等多條信號通路密切相關。

綜上所述，本次研究應用網絡藥理學與分子對接技術，以新冠病毒3CL水解酶、ACE2為參考，對肺炎1號（清肺達原顆粒）治療COVID-19的潛在物質基礎進行了初步分析。由于中藥成分、靶標眾多，作用機制非常復雜，目前對新型冠狀病毒致病機制的認識不足，以及網絡藥理學與分子對接技術本身所具有的局限性，獲得的實驗結果可能存在偏差，隨著對病毒治病機制認識的加深和技術的進步，在今后的臨床與實驗研究中應加以驗證與完善。

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（2020-03-03收稿 責任編輯：王明）???基金項目：中國工程院湖北省中成藥融合提升為特色的中醫藥產業發展戰略研究項目（5428/1011010301）作者簡介：向陽（1985.04—），男，博士研究生在讀，研究方向：運用溫病理論防治重大感染性疾病研究，E-mail：272970885@qq.com通信作者：呂文亮（1963.08—），男，博士，二級教授，博士研究生導師，研究方向：溫病學、內科雜病、濕熱證的研究，E-mail：lvwenliang66@126.com