基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接法探尋清宣止咳顆粒治療兒童新型冠狀病毒肺炎活性化合物

宗陽(yáng) 姚衛(wèi)峰 單進(jìn)軍 汪受傳

摘要 ?目的：探尋清宣止咳顆粒治療兒童新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的活性化合物。方法：借助中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)（TCMSP）檢索清宣止咳顆粒中桑葉、薄荷、苦杏仁、桔梗、白芍、枳殼，陳皮、紫菀、甘草的化學(xué)成分和作用靶點(diǎn)。通過UniProt、GeneCards等數(shù)據(jù)庫(kù)查詢靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的基因，進(jìn)而運(yùn)用Cytoscape 3.7.2構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)（基因）網(wǎng)絡(luò)，通過DAVID進(jìn)行基因本體（GO）功能富集分析和基于京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析，預(yù)測(cè)其作用機(jī)制。結(jié)果：化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)包含141個(gè)化合物和相應(yīng)靶點(diǎn)292個(gè)，關(guān)鍵靶點(diǎn)涉及PTGS2、ESR1、HSP90AA1、CALM1、AR等。GO功能富集分析得到GO條目339個(gè)（ P <0.05），其中生物過程（BP）條目244個(gè)，細(xì)胞組成（CC）條目33個(gè)，分子功能（MF）條目62個(gè)。KEGG通路富集篩選得到96條信號(hào)通路（ P <0.05），涉及小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、T細(xì)胞受體信號(hào)通路等。分子對(duì)接結(jié)果顯示槲皮素、山柰酚、木犀草素等核心化合物與新冠病毒的親和力與推薦用藥相似。結(jié)論：清宣止咳顆粒中的有效活性成分可能通過作用于PTGS2、HSP90AA1、ESR1等靶點(diǎn)調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路從而抑制新型冠狀病毒肺炎作用。

關(guān)鍵詞 ?清宣止咳顆粒;新型冠狀病毒肺炎;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);分子對(duì)接;槲皮素;山柰酚;木犀草素

Discussion on the Active Compounds of Qingxuan Zhike Granule in Treatment of Pediatric Coronavirus Disease 2019 Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Method

ZONG Yang1，2，YAO Weifeng3，SHAN Jinjun4，WANG Shouchuan4

（1 Suzhou TCM Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine，Suzhou 215009，China; 2 Suzhou Academy of Wumen Medical School，Suzhou 215009，China; 3 School of Pharmacy，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China; 4 Key Laboratory of Pediatric Respiratory Diseases （TCM），Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210023，China）

Abstract Objective： To explore the active compounds of Qingxuan Zhike Granule for treatment of pediatric Coronavirus disease 2019 （COVID-19）. Methods： With the help of the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform （TCMSP），the chemical constituents and action targets of mulberry leaf，peppermint，bitter apricot seed，platycodon root，debark peony root，orange fruit，dried tangerine peel，tatarian aster root，liquorice root in Qingxuan Zhike granules were retrieved.The genes corresponding to the target were queried through databases such as UniProt and GeneCards，and then Cytoscape 3.7.2 was used to build a compound-target （gene） network，gene ontology （GO） function enrichment analysis was perform through DAVID，based on the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes （KEGG ） Path enrichment analysis，its mechanism was predicted. Results： The compound-target network contains 141 compounds and 292 corresponding targets.The key targets are PTGS2，ESR1，HSP90AA1，CALM1，AR，etc.GO function enrichment analysis obtained 339 GO entries （ P <0.05），of which 244 were biological process （BP） entries，33 were cell composition （CC） entries，and 62 were molecular function （MF） entries.The KEGG Path enrichment analysis obtained 96 signal pathways （ P <0.05），involving small cell lung cancer，non-small cell lung cancer，and T cell receptor signaling pathways.The molecular docking results showed that the core compounds such as quercetin，Kaempferol，luteolin and the like had similar affinity to the COVID-19 virus as the recommended drugs. Conclusion： The active ingredients in Qingxuan Zhike granules may regulate multiple signaling pathways by acting on targets such as PTGS2，HSP90AA1，and ESR1，thereby inhibiting COVID-19.

Keywords ?Qingxuan Zhike granules; Coronavirus disease 2019; Network pharmacology; Molecular docking ; Quercetin; Kaempferol; Luteolin

中圖分類號(hào)：R272.5;R512.99 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.04.001

2019年底湖北省武漢市出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎疫情。2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞在瑞士日內(nèi)瓦宣布，將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為“Coronavirus Disease 2019（COVID-19）”[1]，結(jié)構(gòu)由上海科技大學(xué)饒子和/楊海濤課題組測(cè)定的新冠病毒3CL水解酶（Mpro）的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)（PDB ID：6LU7）。見圖1。COVID-19患者的臨床表現(xiàn)為：以發(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn)，鼻塞、流涕等上呼吸道癥狀少見[2]。2020年2月19日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》，以下簡(jiǎn)稱第六版診療方案。針對(duì)COVID-19的治療目前尚無特效藥，第六版診療方案中采取了中西醫(yī)結(jié)合治療的方案針對(duì)于輕、中、重度患者進(jìn)行了分類治療。中醫(yī)藥作為我國(guó)傳統(tǒng)的文化瑰寶，它不僅有著完整的理論體系指導(dǎo)而且在歷朝歷代重大疾病尤其是特殊新疾病中都發(fā)揮著不可替代的作用，如何從中醫(yī)藥寶庫(kù)中尋找出治療COVID-19的中藥處方以及活性化合物成為當(dāng)下中醫(yī)藥科研工作者的當(dāng)務(wù)之急。

針對(duì)COVID-19患兒，多個(gè)省份（湖南、廣西、河南和遼寧等）出臺(tái)了專門的兒童中醫(yī)治療方案，其中清宣止咳顆粒作為中期肺胃熱盛者的推薦用藥。清宣止咳顆粒由桑葉、薄荷、桔梗、白芍等9味中藥組成的復(fù)方制劑，具有疏風(fēng)清熱、宣肺止咳的功效，用于小兒外感風(fēng)熱咳嗽，證見：咳嗽，咯痰，發(fā)熱或鼻塞，流涕，微惡風(fēng)寒，咽紅或痛[3]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于系統(tǒng)生物學(xué)的原理闡釋疾病發(fā)展的過程，進(jìn)一步利用網(wǎng)絡(luò)平衡的整體觀來認(rèn)識(shí)藥物與機(jī)體相互作用的一門學(xué)科，具有“多基因、多靶點(diǎn)”的特點(diǎn)[4]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)疾病的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)長(zhǎng)期、復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程，并認(rèn)為疾病的本質(zhì)是復(fù)雜生物網(wǎng)絡(luò)的失衡，亦即網(wǎng)絡(luò)中的基因或其產(chǎn)物等多個(gè)靶點(diǎn)處于功能失衡狀態(tài)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)開創(chuàng)了一種多靶點(diǎn)與多種疾病間復(fù)雜網(wǎng)狀關(guān)系的新型模式，在復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)制及治療靶標(biāo)的研究方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值[5]。分子對(duì)接是利用計(jì)算機(jī)技術(shù)研究小分子間配體和受體生物大分子相互作用，預(yù)測(cè)其結(jié)合模式和親和力進(jìn)而實(shí)現(xiàn)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的一種重要的方式[6]。本研究擬通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出清宣止咳顆粒作用靶點(diǎn)進(jìn)行聚類分析，得出清宣止咳顆粒中核心活性化合物，進(jìn)而運(yùn)用分析軟件對(duì)化合物-靶點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接以及代謝通路分析等，為后期的深入研究以及新藥開發(fā)提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料 本研究實(shí)驗(yàn)材料為數(shù)據(jù)庫(kù)和分析軟件，數(shù)據(jù)庫(kù)包括中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和分析平臺(tái)TCMSP[7]（http：//tcmspw.com/tcmsp.php）、人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)GeneCards[8]（https：//www.genecards.org/），蛋白質(zhì)靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)Uniprot[9]（https：//www.uniprot.org/）、信號(hào)通路分析數(shù)據(jù)庫(kù)DAVID[10]（https：//david.ncifcrf.gov/）和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)PDB[11]（https：//www.rcsb.org）;分析軟件包括網(wǎng)絡(luò)分析工具Cytoscape 3.7.2[12]、化合物結(jié)構(gòu)繪制軟件ChemBio Draw Ultra 14.0、分子對(duì)接軟件Auto Dock Vina和分子對(duì)接作圖軟件PyMOL。

1.2 清宣止咳顆粒中化學(xué)成分收集 借助中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)，以“桑葉”“薄荷”“苦杏仁”“桔梗”“白芍”“枳殼”“陳皮”“紫菀”“甘草”檢索清宣止咳顆粒中的化合物組成和靶點(diǎn)等信息。

1.3 清宣止咳顆粒中活性化合物級(jí)靶點(diǎn)的篩選?? ?口服利用度（OB）是藥代動(dòng)力學(xué)研究中的重要參數(shù)，常用于新藥研究中評(píng)價(jià)口服藥物的成藥性，類藥性（DL）是指化合物與已知藥物的相似性，是化合物能夠成為藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)[13-14]。因此，運(yùn)用TCMSP平臺(tái)的OB值和DL值篩選功能，其中OB>30%且DL>0.18，篩選后得到每味藥材的潛在活性成分，并通過ChemOffice軟件繪制其二維結(jié)構(gòu)備用。在此基礎(chǔ)上，得到上述化學(xué)成分的相關(guān)靶點(diǎn)蛋白，并用Uniport數(shù)據(jù)庫(kù)查詢靶標(biāo)對(duì)應(yīng)的基因名。

1.4 化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 運(yùn)用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，通過Network Analyzer功能對(duì)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)中心性進(jìn)行分析，以Degree值為篩選條件，Degree值越高，則該成分與更多的靶點(diǎn)相關(guān)，從而分析清宣止咳顆粒中的核心化合物和核心作用靶點(diǎn)。

1.5 核心靶點(diǎn)通路分析 將清宣止咳顆粒核心作用靶點(diǎn)的基因?qū)隓AVID數(shù)據(jù)庫(kù)，以 P <0.05進(jìn)行GO功能及KEGG通路富集分析，得到清宣止咳顆粒活性化合物作用靶點(diǎn)的主要生物功能和通路過程，以及其與新冠肺炎潛在的關(guān)聯(lián)關(guān)系與作用機(jī)制中可能性較大的通路，根據(jù)排序繪制條形圖。

1.6 成分-靶點(diǎn)分子對(duì)接 ?先用ChemOffice軟件構(gòu)建化合物的3D結(jié)構(gòu)保存為*mol2格式并使其能量最小化。從PDB數(shù)據(jù)下載新冠病毒的3D結(jié)構(gòu)*PDB格式，運(yùn)用PyMOL軟件對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行去水、加氫等操作，利用Auto Dock軟件將化合物及靶蛋白格式轉(zhuǎn)換為*pdbqt格式，最后運(yùn)行Vina進(jìn)行對(duì)接。

2 結(jié)果

2.1 活性化合物和靶點(diǎn)的篩選 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)檢索后，符合條件OB≥30%，DL≥0.18的化合物共有199個(gè)。其中桑葉中29個(gè)，薄荷中10個(gè)，苦杏仁中19個(gè)，桔梗中7個(gè)，白芍中13個(gè)，枳殼中5個(gè)，陳皮中5個(gè)，紫菀中19個(gè)，甘草中92個(gè)。另外，根據(jù)TCMSP化合物靶點(diǎn)信息，共收錄上述成分的作用靶點(diǎn)292個(gè)。清宣止咳顆粒中含有的前40個(gè)活性化合物基本信息見表1。

2.2 化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)分析 通過Cytoscape 3.7.2 Network Analyzer分析得出，化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)總共包括433個(gè)節(jié)點(diǎn)（141個(gè)化合物節(jié)點(diǎn)、292個(gè)靶點(diǎn)節(jié)點(diǎn)）和2 391條邊。見圖2。經(jīng)過Degree打分排序可以得出，化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中，Degree排名前5位的化合物分別是MOL000098-槲皮素、MOL000422-山柰酚、MOL000006-木犀草素、MOL003896-7-甲氧基-2甲基異黃酮、MOL000392-芒柄花黃素，分別能與150、62、57、43、39個(gè)靶點(diǎn)蛋白發(fā)生相互作用。從靶點(diǎn)的角度，Degree排名前5位的是PTGS2、ESR1、HSP90AA1、CALM1、AR，分別能與115、88、87、83、78個(gè)化合物發(fā)生相互作用。

2.3 清宣止咳顆粒中交集化合物 由2.2可知清宣止咳顆粒中不同的中藥里面存在相同的化合物的情況，通過在線韋恩圖求得，除了桑葉和薄荷沒有交集化合物之外，其他7味藥之間均存在交集現(xiàn)象，尤 其是甘草，苦杏仁與甘草共有7種化合物。見圖3、表2。

2.4 核心靶點(diǎn)的生物信息學(xué)分析結(jié)果 根據(jù) P <0.05為篩選條件，DAVID中GO功能富集分析得到GO條目339個(gè)，其中生物過程（BP）條目244個(gè)，細(xì)胞組成（CC）條目33個(gè)，分子功能（MF）條目62個(gè)。見圖4。

KEGG通路富集篩選得到96條信號(hào)通路（ P <0.05），涉及小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、T細(xì)胞受體信號(hào)通路等，其中小細(xì)胞肺癌通路涉及 PIK3CG-AKT1-CCND1-CASP9-PTGS2-RXRB-BCL2- RELA-RXRA-TP53-NOS2-CDK4-CDK2;非小細(xì)胞肺癌通路涉及PIK3CG-AKT1-MAPK1-CCND1-CASP9-RXRB-RXRA-TP53-CDK4;T細(xì)胞受體信號(hào)通路涉及PIK3CG-AKT1-MAPK1-TNF-MAPK14-RELA-JUN-GSK3B-CDK4。見圖5。

2.5 清宣止咳顆粒中核心活性化合物作用于新冠病毒的分子對(duì)接結(jié)果分析 一般認(rèn)為配體與受體結(jié)合的構(gòu)象穩(wěn)定時(shí)能量越低，發(fā)生的作用可能性越大。分子對(duì)接結(jié)果顯示清宣止咳顆粒中核心活性化合物與新冠病毒的分子對(duì)接親和力均小于-20 kJ/mol，由此表明清宣止咳顆粒中核心活性化合物與新冠病毒有較好的結(jié)合活性。見表3、圖6。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為COVID-19屬于“疫病”范疇，源于感受疫癘之氣[16]。第六版診療方案將COVID-19分為醫(yī)學(xué)觀察期、輕型、普通型、重型、危重型和恢復(fù)期。治則治法擬為辟穢化濁，以祛邪為第一要義，以分消濕熱、宣暢氣機(jī)為主，把住早期、進(jìn)展期治療是減少危重癥、降低病死率的關(guān)鍵[17]。從清宣止咳顆粒的適應(yīng)證以及處方組成可以看出，清宣止咳顆粒適用于輕中型COVID-19患者的治療。清宣止咳顆粒源自溫病止咳名方“桑菊飲”，組方用藥以輕藥為主，藥精量少、不傷正氣，口感清甜、可增加兒童服藥依從性，更適合小兒肺臟嬌嫩的生理特點(diǎn)，是治療小兒外感風(fēng)熱咳嗽之良方。既往的實(shí)驗(yàn)研究表明[18]，清宣止咳顆粒對(duì)急性支氣管炎模型大鼠的病理?yè)p傷有修復(fù)和減輕其損傷作用，能增強(qiáng)大鼠細(xì)胞內(nèi)殺菌作用，增加大鼠的白細(xì)胞移動(dòng)指數(shù)，提高白細(xì)胞趨向化功能，對(duì)氨水刺激小鼠咳嗽具有較強(qiáng)鎮(zhèn)咳作用，增加小鼠氣管酚紅排出量對(duì)氣管酚紅排出量。

從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析結(jié)果可知，清宣止咳顆粒中Degree值最高的5個(gè)化合物均屬于黃酮類成分，與目前臨床推薦使用的西藥進(jìn)行對(duì)比，清宣止咳顆粒中核心活性化合物與新冠病毒3CL水解酶的結(jié)合能較為接近尤其是其單體成分山柰酚和木犀草素，結(jié)果與達(dá)原飲篩選的結(jié)果接近[19]。KEGG分析得出的與肺部最為相關(guān)的3條通路中均涉及PIK3CG、AKT1、CCND1和CASP9基因，且均是木犀草素的作用靶點(diǎn)。清宣止咳顆粒中核心活性成分是否通過作用于PIK3CG、AKT1等靶點(diǎn)調(diào)節(jié)小細(xì)胞肺癌通路、非小細(xì)胞肺癌通路和T細(xì)胞受體信號(hào)通路從起到抗COVID-19的作用需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，本文利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)對(duì)清宣止咳顆粒中化學(xué)成分、作用靶點(diǎn)和其核心活性化合物以及與新冠病毒結(jié)合能進(jìn)行了探索性研究，從中可以看出清宣止咳顆粒治療COVID-19是可以通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路的協(xié)同作用來發(fā)揮療效的。

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（2020-02-24收稿 責(zé)任編輯：王明）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81973445，81573554）;江蘇省“六大人才高峰”高層次人才項(xiàng)目（YY026）;蘇州市“科教興衛(wèi)”青年課題（KJXW2019044）;蘇州市科技局指導(dǎo)性課題（SYSD2019149）;蘇州市中醫(yī)醫(yī)院院級(jí)科技計(jì)劃項(xiàng)目（YQN2017004）作者簡(jiǎn)介：宗陽(yáng)（1991.07—），男，碩士，中藥師，研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，E-mail：1181835152@qq.com通信作者：姚衛(wèi)峰（1979.12—），男，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，E-mail：yaowf@njucm.edu.cn