苯磺酸瑞馬唑侖與丙泊酚用于無痛結腸鏡檢查的有效性及安全性的隨機、單盲、平行對照研究

余婉秋 李禹瓊 朱圣姬 張敏 董良 朱昭瓊△

(1.遵義醫科大學附屬醫院麻醉科，貴州 遵義 563000；2.宜昌人福藥業有限責任公司,湖北 宜昌 443000)

傳統的胃鏡、腸鏡等消化內鏡檢查會導致患者出現難以忍受的痛苦、惡心、嘔吐、不愉快。國內常用麻醉方式是靜脈注射全身麻醉藥物，主要藥物有丙泊酚、咪達唑侖、阿片類藥物及α2-腎上腺受體激動劑等[1-5]，各有利弊。苯磺酸瑞馬唑侖(CNS 7056)是一種新型的苯二氮卓類藥物，屬超短效鎮靜/麻醉藥物，它作用于中樞GABAa受體，使得通道開放、增加氯離子內流，引起神經細胞膜超極化從而抑制神經元活動[6-7]，其起效和代謝更快，在安全性和有效性上均具有優勢[8-9]。本研究將丙泊酚作為陽性對照藥物，采用隨機、單盲的對照研究方法，比較其與注射用苯磺酸瑞馬唑侖用于結腸鏡診療時的有效性和安全性。以期為門診無痛消化道內鏡提供一種全新安全有效的鎮靜藥物。

1 資料與方法

1.1一般資料 經遵義醫科大附屬醫院倫理委員會批準(2018年遵醫附院倫審第(016)-2號)，項目注冊于國家食品藥品監督管理總局(2015L01088)，患者簽定知情同意書，選擇2018年5—6月遵義醫科大學附屬醫院門診擬行無痛腸鏡診療，美國麻醉醫師協會(American Anesthesiologists Association，ASA)分級為Ⅰ或Ⅱ級、BMI 18 ～28 kg/m2、年齡18～65歲，接受常規結腸鏡診療的患者64例。排除標準：(1)妊娠或哺乳期女性以及3 個月內有生育計劃的患者(包括男性)；(2)術前存在明顯呼吸、循環功能障礙、血常規和血生化指標異常者；(3)患有嚴重的神經精神系統疾病者；(4)1個月內每天或近3個月內間斷服用苯二氮卓類藥物或阿片類藥物；(5)對苯二氮卓類藥物、阿片類藥物、丙泊酚、氟馬西尼、納洛酮等藥物及其藥物組分過敏或禁忌者；(6)被判定為呼吸道管理有困難的患者：改良馬氏評分Ⅲ級及以上。

1.2評分標準 MOAA/S評分：5分，完全清醒，對正常呼名的反應正常；4分，對正常呼名的反應遲鈍；3分，僅對大聲和/或反復呼名有反應；2分，僅對輕微推動或輕微晃動身體有反應；1分，僅對疼痛刺激(擠壓斜方肌)有反應；0分，對疼痛刺激(擠壓斜方肌)無反應。離院標準：操作結束后10 min進行第1次離院標準判定，之后每隔 5 min 進行1次，直至受試者滿足以下條件，方可在家屬陪同下離開醫院。生命體征：血壓和心率波動幅度在術前基礎值±20%以內并穩定≥10 min；無或僅輕度疼痛；無或僅輕微惡心嘔吐；坐位和行動不發生頭暈；步態平穩。

1.3方法 符合納入標準的患者被隨機分配到試驗組和對照組，比例為3∶1，使用計算機生成的隨機分組，患者和內鏡醫師對隨機化結果均不知情。所有受試者常規禁飲禁食在給藥前完成腸道準備。進入內鏡檢查室后開放靜脈通路，連續監測心率、血壓(收縮壓/舒張壓)、呼吸頻率、SpO2，采集平臥及側臥位生命體征基線值，記錄連續變化趨勢(歷時性變化)。面罩吸氧，氧流量為 2～4 L/min。所有受試者靜脈注射芬太尼 50 μg(年老體弱多病的受試者可酌情減少)進行鎮痛預處理。根據隨機安排，受試者靜脈給予注射用苯磺酸瑞馬唑侖(宜昌人福藥業有限責任公司生產，批號：6180201)7 mg或丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液(Fresenius Kabi Austria GmbH生產，批號：16LH8394)1.5 mg/kg[10]。當MOAA/S評分≤3 分時即開始進鏡操作。若3 min時MOAA/S評分仍≥4 分，允許以 2.5 mg/次追加注射用苯磺酸瑞馬唑侖或以 0.5 mg·kg-1·次-1追加丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液，若受試者鎮靜誘導階段在第4次追加給藥后2 min時，MOAA/S評分仍>3分，無法開始操作，則記錄為鎮靜失敗，使用丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液作為補救藥物完成結腸鏡診療。操作過程中由研究者視受試者情況，通過追加丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液(0.5 mg·kg-1·次-1)或苯磺酸瑞馬唑侖(2.5 mg/次)維持鎮靜。若術中心率<50 次/min，給予阿托品0.5 mg；收縮壓≤80 mmHg或降低幅度超過基線值的30%或研究者認為需要進行醫療干預時給予血管活性藥物。SpO2下降至90%以下時，以托下頜處理或行面罩加壓給氧。若受試者在操作結束后30 min，MOAA/S評分仍無法恢復至5分，使用苯二氮卓類藥物的拮抗劑氟馬西尼進行拮抗。

1.4觀察指標 (1)開始給藥直至操作結束受試者生命體征穩定后的心率、血壓(收縮壓/舒張壓)、呼吸頻率、SpO2；(2)操作過程中發生的不良事件；(3)操作過程中的MOAA/S 評分；(5)最后一次給藥結束至受試者完全蘇醒的平均時間；(7)操作結束后受試者達到離院標準的時間；(8)注射痛發生率。

2 結 果

2.1一般情況 試驗組和對照組各有1例受試者在簽署同意書后自行退出本研究，最終共有62例受試者完成結腸鏡治療，試驗組47例，對照組15例。患者年齡、性別、身高、體重、BMI、民族、文化程度、改良馬氏評分、妊娠檢查、操作時長和ASA分級差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。篩選期心率、血壓、呼吸頻率，試驗組與對照組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表2，試驗組和對照組受試者的心電圖的評估結果均為正常或異常無臨床意義。

表1 兩組患者一般資料

表2 篩選期生命體征對比

2.2生命體征 鎮靜過程中，試驗組血壓下降的發生率為12.8%顯著低于對照組26.7%(P<0.05)；與對照組比較，試驗組血壓整體波動幅度較小(圖1)；試驗組和對照組在鎮靜過程中僅試驗組出現一次心率低于60次/min的情況并自行改善，但心率歷時性分析(圖2)可以看出試驗組較對照組心率波動小；開始給藥至受試者完全清醒期間兩組受試者均未發生血氧飽和度<90%或者呼吸頻<10 次/min的情況。

2.3不良事件 給藥后不良事件率對照組86.7%高于試驗組42.6%(P<0.05)，其中發生率較高且臨床較為常見的不良反應為血壓降低；兩組發生的注射痛程度均為1級，試驗組注射痛發生率2.1%低于對照組60%(P<0.05)，見圖3。在整個試驗過程中，兩組均未發生危及生命的嚴重不良事件。

2.4術中鎮靜情況 試驗組和對照組鎮靜成功比例均為100%，整個鎮靜過程中均未使用補救藥物。給藥后，試驗組和對照組的MOAA/S 評分開始下降，對照組下降幅度大于試驗組，試驗組和對照組分別于給藥后第 4 min 和第3 min 達到 MOAA/S 最低值；在給藥后8 min內，對照組 MOAA/S 評分顯著小于試驗組，差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組開始給藥至 MOAA/S 評分≤3 分的時間短于對照組，均值分別為 1.69 min和 1.73 min(P>0.05)，見圖4。

2.5蘇醒及恢復情況 試驗組和對照組受試者最后一次給藥結束至受試者完全蘇醒的平均時間分別約為 7.14 min和6.60 min(P>0.05)，兩組受試者于操作結束后均迅速清醒；試驗組和對照組受試者最后一次給藥結束至受試者滿足離院標準的時間分別約為 15.23 min 和18.13 min，差異有統計學意義(P<0.05)。評估是否達到離院標準，發生率較高的不良反應為步態不穩，試驗組發生率14.9%,對照組發生率13.3%；其次為頭暈，試驗組有2例，對照組有1例。

2.6試驗藥物使用情況 試驗組和對照組藥物均在1 min完成首次給藥，試驗組的藥物追加人數顯著高于對照組,見表3。試驗組的平均追加次數1.68次高于對照組1.50次(P<0.05)。

表3 試驗藥物使用情況[n(%)〗

3 討 論

消化道內鏡是篩查胃癌及結直腸癌的金標準[11]，鎮靜下的內鏡檢查能夠顯著降低檢查后不良反應發生率，并且能夠緩解內鏡檢查給患者所帶來的身體不適和心理陰影，還可以提高患者的配合度和內鏡檢查的準確度。丙泊酚具有高度親脂性，可迅速穿過血腦屏障，快速起效，常在短時間達到較深的鎮靜程度，其代謝產物由腎臟排泄[12]。但臨床應用中丙泊酚鎮靜常出現各種心肺并發癥，如：缺氧，低血壓，心律失常和呼吸抑制，以及較為明顯的注射痛，并且發生率會隨著劑量的增加而增加。研究[13-14]結果顯示丙泊酚鎮靜用于內鏡檢查還具有成癮性的相關風險。苯磺酸瑞馬唑侖消除半衰期短、不依賴于細胞P450 酶代謝，與同類麻醉藥物相比，瑞馬唑侖起效更快，代謝更快，且代謝產物無活性，藥物之間的相互作用較弱[15-17]，用于臨床治療和診斷性操作鎮靜均具有較好的有效性和安全性。

本研究結果顯示，試驗組與對照組均未發生嚴重不良事件或需要終止試驗的不良反應，對照組不良反應的發生率顯著高于試驗組(P<0.05)。發生率較高的不良反應為血壓降低(P<0.05)。瑞馬唑侖用于結腸鏡診療鎮靜，對循環系統、呼吸系統、肝腎功能沒有明顯影響，各類型不良反應的發生率均較低，對生命體征的影響較小，安全性較高。

注射痛是丙泊酚常見的不良反應，目前緩解注射痛的方式包括聯合應用輔助藥物，如給予芬太尼、利多卡因后再注射丙泊酚[18]；選擇大血管注射、減慢推注速度等。本研究注射痛發生率試驗組2.1%低于對照組60%，且試驗組受試者注射痛程度均為1級，因此苯磺酸瑞馬唑侖在滿足達到與丙泊酚相同鎮靜效果的前提下，有效地避免了丙泊酚的注射痛不良反應。

本次研究試驗組和對照組鎮靜成功的比例均為100%，均未使用補救藥物。試驗組開始給藥至MOAA/S評分≤3 分的平均時間短于對照組(P>0.05)，表明瑞馬唑侖和丙泊酚的初始給藥劑量，均可以使受試者在較短時間內達到足夠的鎮靜深度以開始結腸鏡操作，均能滿足結腸鏡檢查的鎮靜要求。但在本研究的給藥劑量下，丙泊酚的鎮靜程度更深，維持在MOAA/S 最低值(0分)狀態的時間較長。試驗組和對照組受試者最后一次給藥結束至受試者完全蘇醒的平均時間分別約為 7.14 min和6.60 min(P>0.05)，表明瑞馬唑侖和丙泊酚對中樞神經系統的抑制均為可逆的，且該抑制作用的恢復時間差別不大。試驗組受試者最后一次給藥結束至受試者滿足離院標準的時間顯著短與對照組(P<0.05)，表明試驗組受試者整體狀態恢復較快。瑞馬唑侖與丙泊酚均可滿足操作所需的鎮靜水平以及維持時間，但瑞馬唑侖鎮靜避免了丙泊酚鎮靜常出現的鎮靜過深和深度鎮靜持續較久的現象，對受試者的中樞抑制影響較小。

圖1 血壓歷時性變化 圖2 心率歷時性變化

圖3 不良事件 圖4 MOAA/S評分歷時性變化

綜上，注射用苯磺酸瑞馬唑侖和丙泊酚均可為結腸鏡檢查提供安全有效的鎮靜，注射用苯磺酸瑞馬唑侖可較大程度避免丙泊酚所致的血流動學波動大和鎮靜過深、注射痛等不良反應。但本研究涉及病例均來源于單一中心數據，需要進一步進行多中心的研究分析。