低強度脈沖聚焦超聲治療膝骨關節炎的安全性和有效性

賈 朗，譚波濤，陳錦云

1. 重慶醫科大學附屬第二醫院康復醫學科，重慶 400010；2. 超聲醫學工程國家重點實驗室，重慶醫科大學生物醫學工程學院，重慶 400016

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老年人群中常見的關節疾患[1]，主要臨床表現為受累關節疼痛且逐漸加重，進而出現功能障礙，該病進展至后期可引起關節畸形，嚴重影響患者的日常生活與工作[2-3]。對早中期癥狀較輕的患者而言，非甾體抗炎藥（non-steroid antiinflammatory drug，NSAID）治療、關節腔內注射藥物治療、物理治療等非手術治療手段是治療KOA 的重要手段。隨著疾病進展，KOA 晚期則需要關節置換術等大型、昂貴的手術治療。因此，KOA 應予早期積極治療。

超聲波作為重要的物理因子治療KOA 的歷史已有60余年。傳統采用頻率較高、聲強較高的非聚焦超聲，以連續的能量輸出方式，作用于關節周圍軟組織，其主要通過溫熱效應發揮作用。然而，超聲治療KOA 的臨床效果備受質疑，國際骨關節炎研究學會發布的2014 版指南也將治療超聲判定為療效“不確定”[4-5]。由于KOA 病變的核心在于退變的關節軟骨，而軟骨位置較深，較高頻率的非聚焦超聲穿透能力差，在傳播過程中能量發生衰減，超聲能量極少進入到關節間隙內，難以直接作用于關節軟骨，這可能是導致治療效果不確定的原因之一。本研究擬采用穿透性更好的低強度脈沖聚焦超聲（focused low-intensity pulsed ultrasound，FLIPUS）治療早中期KOA 患者，通過臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）評價FLIPUS 臨床治療KOA 的安全性及有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018 年8 月至2019 年8 月，重慶醫科大學附屬第二醫院康復醫學科就診并確診為KOA 患者共100 例。納入標準：①符合美國風濕病學會于1995 年制定的KOA 診斷標準[6]。②患者年齡≥40 歲，性別不限。③符合放射學病情分級標準（Kellgren & Lawrence 法） 1 ～3 級。④6 個月內未使用過皮質激素類藥物。⑤2 周內未使用非甾體抗炎藥、透明質酸鈉、全身慢作用藥等相關治療方案者。⑥簽署受試者知情同意書。排除標準：①風濕和類風濕關節炎、感染性關節炎、痛風性關節炎等其他關節疾患。②膝關節局部皮膚破潰、皮膚感染、嚴重手術或外傷性瘢痕、關節局部惡性腫瘤及關節置換術患者。③其他原因引起的關節疼痛及功能障礙的患者。④伴有活動性消化道潰瘍及出血，嚴重肝、腎功能不全，凝血功能障礙或有出血傾向的患者。⑤患有嚴重器質性心臟病，如心肌梗死、心力衰竭、嚴重心律失常、心臟起搏器植入的患者，及未經治療或藥物不能控制的高血壓患者。⑥合并嚴重神經、精神疾病不能配合醫師治療的患者。⑦合并全身膠原結締組織疾病患者，如系統性紅斑狼瘡等。⑧無法理解問卷調查的患者。本研究通過重慶醫科大學倫理委員會評審[2014 年審（2014005）號]，已在世界衛生組織國際臨床試驗注冊平臺——中國臨床試驗注冊中心完成注冊（注冊號ChiCTR-IPR-14005748）。研究符合醫學倫理學要求，被批準進入臨床試驗。

1.2 研究設備和藥品

FLIPUS 采用CZG200 型超聲關節治療儀（重慶融海超聲醫學研究中心有限公司），儀器配置有4 個可移動調節間距的治療超聲換能器（治療頭），同時發射超聲波。換能器頻率0.6 MHz，重復頻率300 Hz，額定輸出聲功率0.6 W，治療頭焦平面距離28 mm。

藥物采用雙氯芬酸鈉緩釋片，北京諾華制藥有限公司生產，劑量為75 mg/片。

1.3 研究方法

1.3.1 研究設計和分組 本研究設計采用單中心隨機對照臨床試驗。采用隨機數字表法隨機分配受試者至試驗組及對照組，2 組比例1:1。其中，A 組為試驗組，接受FLIPUS治療。B 組為對照組，口服雙氯芬酸鈉緩釋片治療。根據查閱文獻后得知雙氯芬酸鈉緩釋片治療骨關節炎的有效率為76.67%[7]，估計FLIPUS 有效率可達到90%。當顯著性水平α=0.05，β=0.10，通過公式計算可得：每組所需樣本量N=45；在受試者中可能有中途失訪及各種原因終止的患者，故須增加10%～15%的樣本量，校正樣本含量N=50，即每組50 例患者，故確定2 組患者樣本量為100 例[8]。

1.3.2 隨機方法 采用計算機軟件生成含100 個數字的隨機數字表，患者就診序號對應100 個隨機數字，奇數進入A 組，偶數進入B 組。若其中一組病例數已經達到50 例，則余下的全部歸入另一組。

1.3.3 分配隱藏、盲法設計及實施 由研究者招募受試者，施行單盲法。患者知情同意后由第三方拆封后按照分配方案實施治療。采取2 個層次的盲法。第一，盲評價者。評價者由非本次研究人員參與，其本身不清楚分組情況及其意義，并減少與受試者進行不必要的交流。第二，盲統計者。統計者不知曉分組情況及其意義。

1.3.4 治療方案 根據患者膝關節大小調整4 個超聲治療頭的位置，使之分別對應雙膝關節內外膝眼及內外側關節縫隙。治療采用固定法，治療檔選用康復模式，開啟功率源，每次治療20 min，設備自動計時。

A 組采用FLIPUS 治療，每日1 次，每次20 min，10 次1 個療程。B 組口服雙氯芬酸鈉緩釋片75 mg，每日1 次，連續服用10 d。

在整個研究期內，2 組受試者均要求不服用其他非甾體抗炎藥、透明質酸鈉、氨基葡萄糖等藥物，不接受其他物理治療。

1.4 療效評價指標

1.4.1 關節疼痛程度判斷 采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評價20 m 步行疼痛程度。讓患者根據實際疼痛程度在直尺上做記號，表示疼痛評分。

1.4.2 受累膝關節結構及功能評價 采用西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎調查量表（Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC）評價關節結構及功能狀態。從關節功能、關節僵硬程度和關節疼痛3 個方面共24 個項目評估KOA 的嚴重程度。分數記錄時可以使用VAS 尺度或5 級（0 ～4）尺度。

1.4.3 受累膝關節病情嚴重程度評價 采用勒凱納指數（Lequesne index，LI）從受累關節的休息痛、運動痛、壓痛、行走能力、晨僵及腫脹6 個方面評價KOA 患者關節疼痛及關節功能受限的情況。LI 總分為0 ～23 分，得分越高，說明病變程度越重。

1.4.4 膝關節活動度測定 采用膝關節伸展 - 屈曲角度測定膝關節活動度（knee range of motion，KROM）。患者俯臥位，量角器軸心位于腓骨小頭，股骨長軸與固定臂保持平行，腓骨長軸與移動臂保持平行。記錄患者膝關節最大伸展角度及最大屈曲角度，最大屈曲角度與最大伸展角度之差為KROM。

1.4.5 步行速度測定 采用10 m 最大步行速度（maximum walking speed，MWS）測定步行速度。讓患者以最快速度行走10 m 距離，用秒表記錄步行時間并精確到0.1 s，共測試3 次取平均值，并以m/min 描述MWS 評測值。

1.4.6 不良事件 記錄與超聲和藥物相關不良事件，包括：治療區域疼痛，皮膚紅斑，灼傷，髕下小腿內側面及足內側緣的皮膚感覺障礙，頭痛，眩暈，皮疹，蕁麻疹，藥物熱，血小板減少癥或出現原因不明的青腫或出血，肝、腎功能異常，惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉，消化不良，食欲減退，消化道潰瘍，消化道出血，嘔血，便血等。

1.4.7 觀察時點和評價內容 治療前，治療第3 日、第6 日、第10 日，采用VAS、WOMAC、LI 評價患者疼痛及關節功能障礙改善情況。治療前、治療第10 日，采用KROM、MWS 評價關節功能改善情況。治療前，治療結束后4 周、12 周，采用VAS、LI 評價遠期療效。

1.5 統計學方法

運用SPSS 19.0 軟件進行統計學分析。正態分布定量資料以±s 表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，各組內治療前后不同時間點資料對比采用單因素重復測量方差分析或配對t 檢驗；非正態分布定量資料以中位數（四分位距）[M（interquartile range，IQR）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗，各組內治療前后不同時間點資料對比采用符號秩檢驗；定性資料以頻數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

從2018 年8 月至2019 年8 月，根據納入標準和排除標準共納入患者100 例。因消化道不良事件脫落2 例，脫落率2%；因違背治療方案剔除1 例，剔除率1%；最終共計納入97 例患者，按照研究方案完成治療和隨訪。

2.1 患者一般資料

97 例患者中男性26 例，女性71 例，2 組的性別、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、病程、血壓、血糖及Kellgren & Lawrence 病情分級差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 2 組KOA 患者的一般資料Tab 1 Demographic characteristics of the two groups

2.2 患者基線資料

2 組患者治療前WOMAC 評分、VAS 評分、LI 評分、KROM、MWS 比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）（表2）。

表2 治療前WOMAC 評分、LI 評分、VAS 評分、KROM 及MWS 組間對比Tab 2 Comparisons of WOMAC scores, LI scores, VAS scores, KROM and MWS between the two groups before intervention

2.3 療效評價

2.3.1 關節疼痛評分比較 治療第3 日、第6 日、第10日VAS 評價結果顯示，2 組VAS 評分均逐漸降低，組內治療前后比較差異有統計學意義（均P=0.000）。治療第6日及第10 日，A 組VAS 評分低于B 組，2 組比較差異有統計學意義（P=0.021，P=0.000）（表3）。

表3 2 組各療效評價時間點VAS 評分比較Tab 3 VAS scores of the two groups at different time points

2.3.2 受累膝關節結構及功能評價 治療第3 日、第6日、第10 日的WOMAC 評價結果顯示，2 組WOMAC 評分均逐漸降低，組內治療前后比較差異有統計學意義（均P=0.000）。治療第6 日及第10 日，A 組WOMAC 評分低于B 組，2 組比較差異有統計學意義（P=0.005，P=0.001）（表4）。

表4 2 組各療效評價時間點WOMAC 評分Tab 4 WOMAC scores of the two groups at different time points

2.3.3 受累膝關節病情嚴重程度評價 治療第3 日、第6 日、第10 日的LI 評價結果顯示，隨著治療時間延長， 2 組LI 評分均逐漸降低，差異有統計學意義（均P=0.000）。治療第10 日，A 組LI 評分低于B 組，2 組比較差異有統計學意義（P=0.000）（表5）。

表5 2 組各療效評價時間點LI 評分Tab 5 LI scores of the two groups at different time points

2.3.4 治療前后KROM 變化情況 治療第10 日2 組的KROM 水平均較基線水平有所增加，組內治療前后比較差異有統計學意義（P=0.000）。治療第10 日，A 組KROM大于B 組，但差異無統計學意義（P=0.064）（表6）。

表6 2 組KROM 對比Tab 6 Comparisons of KROM between the two groups

2.3.5 治療前后步行速度變化情況 治療第10 日2 組的MWS 均較基線水平有所增加，組內治療前后比較差異有統計學意義（P=0.000）。治療第10 日，A 組MWS 大于B 組，差異有統計學意義（P=0.006）（表7）。

表7 2 組MWS 對比Tab 7 Comparisons of MWS between the two groups

2.3.6 遠期療效評價 治療結束后4 周、12 周，通過電話或門診就診方式隨訪患者，采用VAS、LI 評價遠期療效。VAS 評價結果顯示，隨著治療結束時間延長，2 組疼痛癥狀均呈加重趨勢，但A 組VAS 評分均明顯低于B 組（P=0.000，P=0.015）。LI 評價結果顯示，隨著治療結束時間延長，2 組KOA 病情均呈加重趨勢，但A 組LI 評分明顯低于B 組（均P=0.000）（表8）。

表8 治療結束后4 周及12 周VAS、LI 評分Tab 8 VAS and LI scores 4 weeks and 12 weeks after intervention

2.4 安全性評價結果

按研究方案入組并接受治療的99 例患者中，研究期內未發生危及生命、導致機體功能的永久性傷害或者機體結構的永久性損傷的嚴重不良事件，2 例患者因消化道不良事件退出研究。99 例患者中，不良事件發生率10.10%（10/99），其中A 組無不良事件發生；B 組10 例發生不良事件，發生率為20.00%，分別為眩暈1 例（2.00%），轉氨酶升高 1 例（2.00%），上腹部疼痛、惡性嘔吐等消化道癥狀8 例（16.00%）。所有不良事件均與服用雙氯芬酸緩釋片相關，與FLIPUS 治療無關。

3 討論

KOA的主要臨床表現為關節疼痛及功能障礙，是影響人類健康和引起生理功能障礙的常見原因之一。2013 年， 美國骨科醫師協會（American Academy of Orthopaedic Surgeons，AAOS）頒布了《膝關節骨關節炎循證醫學指南》（第2 版），推薦肌力訓練、低強度有氧運動、神經肌肉訓練以及NSAID 等手段治療癥狀性KOA 患者。同時，AAOS 制定該指南的工作組強調，明確膝關節骨關節炎的治療仍需要更加深入的科學研究。

超聲作為一種物理因子，與藥物及手術治療相比，具有無創、不良反應小等優點，早在1952 年即應用于KOA的治療[9]。盡管有meta 分析[10]認為超聲治療可以緩解KOA 疼痛，改善膝關節功能，然而傳統超聲治療KOA 的臨床效果仍備受質疑[11-12]。因此需要從超聲的生物學效應和物理參數入手，作進一步的研究及優化，以尋求更有效的超聲參數用于治療KOA。

超聲具有良好的聚焦性、穿透性和能量沉積性；其在介質中傳播，與生物組織相互作用可產生機械效應、溫熱效應及空化效應等生物學效應。首先，研究[13]表明，0.5 ～13.0 MHz 頻段內的超聲在生物組織內傳播時，超聲衰竭與超聲頻率大致呈線性關系，即頻率越低，在生物組織中傳播時超聲衰減越少，穿透力越強。頻率為1 MHz的超聲穿透組織深度為3 ～5 cm[11]。Clement 等[14]的研究表明頻率為0.74 MHz 超聲可穿透顱骨。賈小林等[15]的研究也證實，0.6 MHz 的超聲較1.0 MHz 和1.5 MHz 的超聲能更好地促進關節軟骨全層損傷的修復。周崑等[16]采用0.6 MHz 的超聲波作用于關節軟骨，證實該頻率的超聲波可以穿透關節軟骨，通過機械作用促進葡萄糖等小分子物質向軟骨內透入。其次，傳統非聚焦超聲治療KOA 多采用的強度為1.0 ～2.5 W/cm2，頻率為1.0 ～1.5 MHz[12,17-23]， 以連續的能量輸出方式進行治療，作用機制是利用超聲照射關節周圍肌肉等軟組織，利用超聲的溫熱效應緩解關節疼痛[20-23]。雖然該治療方法取得一定的效果，但病變的原發病灶，即關節軟骨未得到有效的治療，可能是導致臨床療效不確定的原因之一。

由于軟骨處于關節內部，位置較深，傳統較高頻率的非聚焦超聲穿透能力差，在傳播過程中能量發生衰減，很少有超聲能量進入到關節間隙內，難以直接作用于關節軟骨。皮膚對超聲能量刺激比較敏感，不能通過單純提高超聲能量達到治療目的。Atkins 等[24]報道，多普勒成像模式下（3 MHz，290 mW/cm2）作用10 min，軟組織升溫僅0.21℃。本研究選擇超聲聲強僅為120 mW/cm2，遠低于多普勒超聲聲強，加之采用脈沖輸出方式，其溫熱效應可以忽略不計。因此，本研究所采用的超聲主要發揮其機械效應，而非溫熱效應。較低的超聲能量不會引起治療處皮膚的疼痛不適，同時較低頻率的聚焦超聲穿透能力較強，能量衰減小，能保證足夠的超聲能量直接作用退變軟骨及軟骨細胞的微環境，起到治療作用。

由于觀察到FLIPUS 治療KOA 顯著的臨床效果，我們通過FLIPUS 干預新西蘭兔KOA 模型，試圖從軟骨基質代謝、軟骨細胞增殖與凋亡及軟骨細胞生存微環境等角度進一步闡明FLIPUS 治療KOA 的作用機制[13]。該研究結果表明：①FLIPUS 作用于關節軟骨，能明顯延緩KOA模型兔軟骨基質的主要成分——Ⅱ型膠原及蛋白多糖的丟失，達到保護關節軟骨，延緩KOA 自然病程的目的。②FLIPUS 在早期能有效地刺激軟骨細胞增殖，并延緩軟骨細胞凋亡；其主要通過減少軟骨細胞凋亡維持有效軟骨細胞數量，起到延緩軟骨退變的目的。③FLIPUS 通過減少KOA 關節積液量，緩解關節內壓力，加速積液中的一氧化氮、前列腺素E2 等炎癥因子代謝從而緩解炎癥反應，改善軟骨細胞生存的微環境，延緩軟骨細胞凋亡，保護關節軟骨及恢復關節功能。

本研究結果表明，FLIPUS 在減輕疼痛、改善關節功能、減緩病情發展方面優于雙氯芬酸鈉緩釋片。在安全性評價方面，FLIPUS 沒有引起不良事件的發生。研究中發生的不良事件包括頭痛、頭暈、眩暈及胃腸道癥狀，均與服用雙氯芬酸鈉緩釋片有關，與FLIPUS 治療無關。以雙氯芬酸鈉為代表的NSAID 為AAOS 指南所推薦一線用藥，其療效確切，服用簡便，費用較低廉。但是KOA 屬于慢性退行性疾病，實際臨床中往往需要為患者制定長期的治療方案。眾所周知，長期服用NSAID 會并發消化道出血、心血管疾病等不良事件。結合本試驗研究結果，患者連續服用10 d 后，NSAID 相關不良事件的發生率達20.00%。隨著服藥時間延長，NSAID 相關不良事件的發生率還將升高，說明NSAID 并不適合KOA 患者長期服用。本研究結果表明，FLIPUS 使用的安全性明顯優于NSAID。

本研究還存在以下不足之處：①FLIPUS 的療程為10 d，根據雙氯芬酸鈉緩釋片安全服用前提下的推薦療程而設定。由于軟骨代謝緩慢，治療時間和治療周期可能需要延長，其最優設置、患者的依從性和療程的間隔等還需要進一步探索，以便制定最優治療方案。②選擇Kellgren & Lawrence 病情Ⅰ～Ⅲ級的KOA 患者作為研究對象，對各個分級的療效差異尚未納入分析研究。③未納入Ⅳ級有手術指征的KOA 患者，對該類患者行FLIPUS 治療的可行性需要進一步研究。④由于短期藥物或超聲等非手術治療對KOA 的影像學改變并不明顯，故本研究未納入影像學療效評價標準，在以后的研究中可甄選敏感影像學指標進行療效評價。

綜上所述，FLIPUS 能明顯緩解KOA 患者的關節疼痛，改善膝關節功能，提高步行速度，在治療中無不良事件發生。研究結果表明FLIPUS 治療KOA 安全、有效，值得臨床推廣。

參·考·文·獻

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