吸煙對急性ST 段抬高型心肌梗死急性期心肌損傷及預后的影響

馮澤豪，張 清，柴燁子，蘇 璇，孫寶航行，劉啟明，嚴福華，姜 萌#，卜 軍#

1. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院心內科，上海 200127；2. 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院放射科，上海 200025

吸煙目前已被流行病學證實是導致多種心血管疾病尤其是急性心肌梗死的危險因素之一[1-2]。然而20 世紀中期多個針對急性心肌梗死的臨床試驗均發現吸煙患者的預后，尤其是住院期間的死亡率低于非吸煙患者，這一現象被稱為吸煙者矛盾[2-3]。隨著研究的進一步深入，吸煙者矛盾現象的產生被歸咎于吸煙與非吸煙人群的基線差異、對吸煙的不同定義以及吸煙習慣在心肌梗死后可能發生改變等多個混雜因素的影響[4-5]。但是近年的一項大型隊列研究[6]發現吸煙患者的住院期間死亡率在調整相關因素后仍低于非吸煙者，因此目前對于吸煙者矛盾現象的解讀還存在爭議。心肌內出血（intramyocardial hemorrhage，IMH）作為一種重要的急性心肌梗死后的臨床預后指標，不僅反映了心肌缺血再灌注損傷的嚴重程度，還與吸煙者矛盾現象的出現及消失密切相關[7]，而通過心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）恰好可以非常敏感地發現和診斷IMH。CMR 作為一種較新的非侵入式影像學手段，近幾年來不僅加深了人們對各種類型心肌病發生發展過程的認識，也被實際應用于該病的臨床鑒別診斷[8-9]。目前國內研究鮮有觀察吸煙及IMH 對急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infraction，STEMI）患者預后影響的研究，因此本研究擬結合CMR 技術探究吸煙與STMI 患者長期預后的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性多模態影像隊列（EARLY-MYO Registry）的子研究[10-11]，回顧性篩選共349 名自2012 年5 月至2017 年8 月納入隊列并且完成至少1 次隨訪計劃的急性STEMI 患者。納入標準：①符合急性STEMI 的診斷標準[12]。②住院期間完成至少1 次CMR 檢查及心臟彩超檢查。③入組時為首次心肌梗死且無合并其他心肌病。排除標準：①陳舊性心肌梗死史。②血運重建失敗。③合并嚴重肝、腎功能障礙。④磁共振檢查禁忌證。本研究已經過上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院倫理委員會審查（批件號：仁濟倫審[2015]015K 號，仁濟倫審[2017]083號），并于臨床實驗數據庫注冊（注冊號：NCT02941315，ChiCTR-OCH-13003046）。

1.2 臨床資料收集

吸煙狀態僅在入組時收集，分類包括目前吸煙者、既往吸煙者和未吸煙者，其中既往吸煙者與未吸煙者在本研究中被歸入非吸煙組，目前吸煙者被歸入吸煙組。吸煙組定義為入組前有規律吸煙且總計香煙使用量≥100 支[7,13]，其中入組時自述已戒煙但戒煙時間未超過6 個月的患者仍納入吸煙組，余定義為非吸煙組。CMR 及心臟超聲在入院后的5 d 內完成。所有患者在入院后均抽取5 ～10 mL 血液完成心肌損傷指標、心力衰竭指標等一系列實驗室檢查。

1.3 分組、隨訪計劃及終點指標

根據患者入組時采集的吸煙狀態資料將其分為吸煙組及非吸煙組。患者出院后通過電話或門診隨訪至少2 年，收集預后信息。主要終點指標為復合指標，包括全因死亡、再發心肌梗死和卒中；次要終點指標為再發心力衰竭入院。對于多次發生終點事件的患者僅記錄最早一次事件類型及時間進行預后統計。終點事件的診斷標準參照中華醫學會診治指南及美國心臟協會等相關指南[14-16]。

1.4 儀器與方法

1.4.1 CMR 掃描 所有患者均使用Ingenia 3.0T 磁共振成像系統（Philips，荷蘭）進行檢查，電影序列主要用于心臟結構及功能評價，使用平衡穩態自由進動序列結合平行成像，采集2、3、4 腔長軸及從心尖至心底的多層短軸圖像，具體成像參數：掃描野300 mm×300 mm，掃描體素0.875 mm×0.875 mm×7 mm，重復時間（time of repetition，TR） / 回波時間（time of echo，TE）=3.0/1.5， 翻轉角45?。心肌水腫及出血評價，使用心電門控觸發短時間反轉恢復（short TI inversion recovery，STIR）T2 加權多層自旋回波序列，具體參數：掃描野300 mm×300 mm，掃 描 體 素0.89 mm×0.89 mm×7 mm，TR=2×RR 間 期，TE=80 ms，翻轉角90?。心肌梗死及微循環障礙評價，使用延遲釓增強（late gadolinium enhancement，LGE），掃描前靜脈注射0.15 mmol/kg 釓噴酸葡胺注射液（Bayer Healthcare，加拿大）并等待10 ～15 min 后，使用舒張中期反轉恢復二維梯度回波序列，具體參數：TR/TE=3.3/1.7，翻轉角25?。

1.4.2 CMR 圖像后處理 使用磁共振后處理軟件Circle Cardiovascular Imaging?（版本5.5.6.1）對心臟影像進行分析。在多層短軸電影序列中選取收縮末期及舒張末期，從心底至心尖使用錨點工具描繪左心室心內膜及心外膜輪廓，得到收縮末期及舒張末期左心室容積、左心室射血分數及左心室每搏輸出量等指標，其中乳頭肌被特殊標記并計入心肌質量中。對IMH 的診斷需結合T2-STIR 序列和LGE 序列，在梗死區域內的T2-STIR 低信號被標記為IMH。圖像信息通過匿名化處理后交由2 名經過至少1 年標準化培訓的醫師進行處理。

1.4.3 二維經胸心臟彩超 心臟彩超使用E9 彩色多普勒超聲診斷儀（GE healthcare，美國）采集，探頭頻率1.8 ～3.6 MHz，檢查時使患者左側臥位，根據2016 美國心臟超聲協會標準流程進行患者多個切面測量左心室收縮及舒張功能[17]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 及R（版本 3.4.1）軟件進行統計學分析。使用Shapiro-Wilk 檢驗法對定量資料進行正態性檢驗。符合正態分布的定量資料用±s 表示，2 組間差異比較使用Student-t 檢驗；非正態分布的定量資料用M（Q1，Q3）表示，2 組間差異比較使用非參數秩和檢驗（Kruskal-Wallis 法）。定性資料用n （%）表示，使用χ2檢驗。吸煙與非吸煙組間預后比較使用Kaplan-Meier 生存分析及logrank 檢驗。對主要終點（全因死亡/再發心肌梗死/卒中）及次要終點（再發心力衰竭入院）的生存曲線調整基于比例風險回歸模型（Cox 模型）并對年齡、性別、常見冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）危險因素及左心室射血分數進行校正。使用Cox 模型計算IMH 及吸煙狀態對主要終點及次要終點的風險比（HR）及95%CI，同時計算IMH 與吸煙狀態在相乘尺度上的交互作用。所有假設檢驗過程使用雙尾檢驗，其中α=0.05，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 吸煙組與非吸煙組基礎資料比較

如表1 所示，所有納入研究的患者中入組時吸煙患者共221 人，占總人數的63.3%，其中吸煙組男性占比（98.6%）遠高于非吸煙組（72.7%）。吸煙組較非吸煙組的平均發病年齡提前4.66 歲[ （57.16±8.36）歲vs（61.82±9.69）歲，P=0.000]。吸煙組患者左心室血栓發生率（4.5% vs 10.9%，P=0.023）及腦利鈉肽水平[133 （61，241） pg/mL vs 173 （84，419） pg/mL，P=0.000]更低，但在CHD 危險因素、心功能分級、造影結果方面2 組差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 吸煙與非吸煙患者的基礎資料比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics between smokers and non-smokers

2.2 吸煙組與非吸煙組的影像學參數比較

吸煙組的左心室射血分數較非吸煙組有增高趨勢，但差異無統計學意義（P=0.074）；吸煙組患者的左心室收縮末期容積指數（LVESV/BSA）小于非吸煙組（P=0.019），同時其左心室舒張末期容積指數（LVEDV/BSA）也小于非吸煙組（P=0.007）。梗死面積、微循環障礙面積及IMH 在2 組患者間差異無統計學意義（P＞0.05）。心臟彩超下吸煙組與非吸煙組患者的中重度舒張功能不全人數差異亦無統計學意義（P=0.349）（表2）。

表2 吸煙組和非吸煙組的影像學比較Tab 2 Comparison of imaging data between smokers and non-smokers

2.3 吸煙狀態與主要終點的關系

入組患者中位隨訪時間為1 418 d，最長隨訪時間2 656 d；主要終點事件（全因死亡/再發心肌梗死/卒中）共35 件，事件發生率10.0%，其中全因死亡患者共14 人（吸煙組9 人， 非吸煙組5 人），再發心肌梗死19 人（吸煙組12 人，非吸煙組7 人），卒中2 人（吸煙組和非吸煙組各1 人）。如圖1 所示，吸煙與非吸煙患者的全因死亡、再發心肌梗死和卒中發生率差異無統計學意義（P=0.570，P=0.507，P=0.593）。未經校正的主要終點（全因死亡/再發心肌梗死/卒中）發生率在2 組患者中差異無統計學意義（P=0.324）（圖2A），進一步校正年齡、性別、有無高血壓、有無2 型糖尿病后主要終點發生率差異仍無統計學意義（P=0.120）（圖2B）。

圖1 吸煙與非吸煙患者的全因死亡（A）、再發心肌梗死（B）及卒中（C）發生率比較Fig 1 Comparison of the incidence of all-cause death (A), reinfarction (B) and stroke (C) between smokers and non-smokers

圖2 吸煙與非吸煙患者的未校正及校正后主要終點發生率比較Fig 2 Comparison of the unadjusted and adjusted incidences of primary endpoints between smokers and non-smokers

2.4 吸煙狀態與次要終點的關系

圖3 吸煙與非吸煙患者的未校正及校正后次要終點發生率比較Fig 3 Comparison of the unadjusted and adjusted incidence of secondary endpoint between smokers and non-smokers

研究中共記錄31 起再發心力衰竭入院事件，其中吸煙患者13 人，非吸煙患者18 人；非吸煙患者的心力衰竭發生率（14.1%）高于吸煙患者（5.9%）。未經校正前吸煙與非吸煙患者預后差異有統計學意義（P=0.002）（圖3A），吸煙對次要終點的未校正HR 為0.344（P=0.003）（表4）。進一步校正年齡、性別、有無高血壓、有無2 型糖尿病及CMR 來源的左心室射血分數對吸煙與非吸煙患者的心力衰竭預后的影響，結果可見經校正后的吸煙組與非吸煙組次要終點預后差異無統計學意義（P=0.167）（圖3B）。

2.5 IMH 亞組中吸煙與非吸煙患者的影像學及實驗室指標比較

如表3 所示，有IMH 的患者中，吸煙組患者的LVEDV/BSA 以及腦利鈉肽水平低于非吸煙組（P=0.049，P=0.024）；無IMH 的患者中，2 組患者的左心室形態包括收縮末期及舒張末期容積等差異均無統計學意義（P＞0.05），但非吸煙組患者的梗死面積及腦利鈉肽水平高于吸煙組（P=0.002，P=0.023）。

表3 IMH 亞組中吸煙與非吸煙組的影像學及實驗室指標比較Tab 3 Comparison of the imaging and laboratory data between smokers and non-smokers in the subgroups with and without IMH

Continued Tab

2.6 IMH 亞組中吸煙與非吸煙患者的預后比較

在研究的所有STEMI 患者中，吸煙對主要終點指標（全因死亡/再發心肌梗死/卒中）無保護作用（HR=0.708，P=0.326）；同時IMH 與吸煙2 個暴露因素在相乘尺度上對主要終點的影響也未見明顯的交互作用（P=0.901）。但經過年齡、性別、有無高血壓、有無2 型糖尿病及左心室射血分數校正后，有IMH 的吸煙患者的主要終點指標HR 降低為0.266 并具有統計學意義（P=0.008），提示在有IMH的患者中吸煙是主要終點的保護性因素（表4）。

類似地，吸煙在未經基線校正前對所有STEMI 患者再發心力衰竭入院具有保護作用（HR=0.344，P=0.003），但校正基線差異后未發現保護作用（HR=0.546，P=0.167）（表4）。同時IMH 與吸煙2 個暴露因素在相乘尺度上對再發心力衰竭入院的影響未見明顯的交互作用（P=0.176）。無IMH 的患者在未經校正前吸煙對再發心力衰竭入院具有保護作用（HR=0.136，P=0.012），但在校正年齡、性別、有無高血壓、有無2 型糖尿病及左心室射血分數后保護作用消失（HR=0.202，P=0.065）。

表4 所有患者及IMH 亞組的吸煙狀態與主要終點及次要終點發生率的關系Tab 4 Association of smoking status with primary and secondary endpoint in all participants and IMH subgroup

進一步分析IMH 亞組的全因死亡和再發心肌梗死發生率，在無IMH 的患者中，非吸煙組患者的全因死亡和再發心肌梗死發生率明顯優于吸煙患者（P=0.024），但是在有IMH 的患者中，非吸煙患者的預后較吸煙患者更差（P=0.023）（圖4）。

圖4 IMH 亞組中吸煙與非吸煙患者的全因死亡/再發心肌梗死發生率比較Fig 4 Comparison of the incidence of all-cause death/reinfarction between smokers and non-smokers in patients with and without IMH

3 討論

本研究結果提示：①吸煙組患者的基線狀態與非吸煙組存在差異，除年齡及腦利鈉肽水平均低于非吸煙組外，左心室血栓發生率也低于非吸煙組。②吸煙組與非吸煙組患者校正后的主要終點指標發生率、次要終點指標發生率未見明顯差異。③在有IMH 的患者中吸煙是主要終點事件的保護性因素，而在無IMH 的患者中吸煙患者預后差于非吸煙者。④吸煙組患者心力衰竭發生率較非吸煙組低，但經過校正后吸煙對心力衰竭發生的保護作用不 顯著。

吸煙是目前已明確的CHD 危險因素之一，吸煙的危害性在本研究中也可體現，除了吸煙者占急性心肌梗死研究樣本的63.3%外，吸煙患者的發病年齡也較非吸煙患者提前了約5 歲，與大多數的研究結果[2,5,18]一致。值得注意的是，吸煙患者的住院期間左心室血栓發生率明顯低于非吸煙者，這可能與吸煙患者體內一氧化碳-血紅蛋白水平較高有關。一氧化碳是一種重要的調節分子，具有抗氧化、抗血栓等多種作用[19-20]；另一方面，吸煙患者在基線狀態時的抗凝、抗血小板治療較非吸煙者更為激進，其也可能是導致血栓發生率更低的原因。

在影像學指標方面，雖然吸煙患者與非吸煙患者的左心室射血分數差異無統計學意義，但是吸煙患者的左心室收縮末期及舒張末期容積優于非吸煙患者，這提示至少在短期內（＜30 d）吸煙患者的心肌梗死后心室重構嚴重程度較非吸煙患者輕。Symon 等[7]的研究利用CMR 證實吸煙患者心肌梗死后30 d 內的心室重構情況確實好于非吸煙人群，與吸煙者矛盾現象一致，但是這種吸煙保護作用卻在有IMH 的患者中消失。目前已知IMH 是心肌梗死患者預后不良的危險因素之一[21-22]，本研究發現在無IMH 的患者中，即排除了IMH 這一混雜危險因素影響后，吸煙患者的全因死亡及再發心肌梗死預后顯著差于非吸煙患者，這提示吸煙本身是影響患者預后的重要危險因素之一。但非常有趣的一點是，在有IMH 的患者中，吸煙患者的全因死亡、再發心肌梗死及卒中預后優于吸煙患者，且經過基線校正后仍表現為保護性因素（HR=0.266，P=0.008）。本研究結果并沒有在有IMH 的患者中發現長期預后中吸煙者矛盾現象的消失，與上述研究結果不一致，可能的原因有：對IMH 的診斷方式不同，在本研究僅使用T2-STIR診斷IMH，而上述研究還結合了T2* mapping（T2*定量映射序列）結果；對吸煙行為的適用定義不同；非吸煙患者對IMH 這一危險因素更加敏感。IMH 是缺血再灌注損傷的一種表現，主要是由于心肌梗死后冠狀動脈微血管結構損傷后大量的紅細胞溢出至心肌細胞間質造成[23]。吸煙患者的微循環長期處于缺氧狀態，對于缺血再灌注損傷可能會比一般人群更不敏感，同時尼古丁還具有一定的促血管新生的作用[24]，因此當同樣面臨缺血再灌注損傷時，吸煙患者由于長期處于缺氧代償狀態，可能導致心肌損傷輕于非吸煙患者，從統計學上表現為吸煙的保護性作用，但其機制還有待于進一步研究證實。

雖然吸煙患者的心力衰竭發生率低于非吸煙患者（5.9% vs 14.1%，log-rank P=0.002），但是在經過年齡、性別、CHD 危險因素及左心室射血分數等常見的影響預后的因素及基線差異校正后，吸煙對心力衰竭發生率的影響不再顯著（P=0.168），提示吸煙對心力衰竭的保護作用很大程度上是因為基線的差異導致而非吸煙的保護作用。然而，綜合所有入組患者的臨床事件，在經過基線校正后，并未發現吸煙患者的主要終點指標發生率（P=0.120），次要終點指標發生率（P=0.168），全因死亡（P=0.570）、再發心肌梗死（P=0.507）及卒中（P=0.593）發生率優于非吸煙患者，這說明吸煙并未對心肌梗死患者的長期預后起到保護作用，沒有所謂的吸煙者矛盾現象。吸煙作為一種明確的心血管事件危險因素，無論是在發病前的一級預防還是發病后的二三級預防中都應該積極戒除，吸煙者矛盾現象并不能作為不干預吸煙行為的理由。吸煙不僅會導致一般人群心肌梗死的發生率升高，還同時提早了心肌梗死的發病年齡，雖然在心肌梗死后短期內對心室重構上存在一定益處，但從長期預后來看一定是不利于患者的康復及生活質量的。

本研究尚存在一些局限：①按照入組時的吸煙狀態進行分組，忽略了一部分在心肌梗死后戒煙、復吸患者。② 缺少對吸煙劑量的記錄，患者的預后可能與吸煙指數存在一定的關系。③IMH 的診斷在沒有T2* mapping 序列的輔助下可能存在少數誤診或漏診患者。

綜上所述，研究并未發現吸煙對急性心肌梗死患者的主要終點及次要終點具有保護作用，在合并IMH 時吸煙對全因死亡、再發心肌梗死及卒中具有一定保護作用，但在無IMH 的患者中，吸煙患者預后差于非吸煙患者。

參·考·文·獻

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