上海市新型冠狀病毒肺炎患者的臨床特征及其相關因素分析

仇成豪，盧洪洲 ，宋 冰，凌 云，劉鑫喆，朱婷婷

1. 上海市（復旦大學附屬）公共衛生臨床中心口腔科，上海 201500；2. 上海市（復旦大學附屬）公共衛生臨床中心感染科，上海 201500； 3. 北得克薩斯大學健康科學中心生物醫學研究生院遺傳學系，沃斯堡 TX76107

冠狀病毒（coronavirus）是一種包膜型無節段陽性RNA 病毒，屬于無節段病毒目（Nidovirales）冠狀病毒科（Coronaviridae）[1]。在2003 年暴發嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）之前，已知的能夠在人類中傳播的冠狀病毒較為有限且僅能造成輕微的疾病，如普通感冒[2]。2019 年12 月，湖北省武漢市發現了多起由不明原因引起的病毒性肺炎病例，后經相關病毒檢測證實其為一種新型冠狀病毒感染所致。其主要臨床癥狀為發熱、乏力和干咳；其危重型患者與SARS 相似，即出現急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克和彌散性血管內凝血等，且預后較差[3-4]。目前，新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）疫情作為重大公共衛生事件，給經濟社會的發展及人民群眾的生活帶來了較嚴重的影響。就病例發生情況而言，與湖北省疫情暴發相比，上海地區多為散發病例，或可更加真實地反映新型冠狀病毒SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）感染機體的一般發展規律?；谀壳叭藗儗OVID-19的認識還不夠全面和深入，本研究旨在探討SARS-CoV-2感染的一般規律及影響其臨床治療的預后因素，以期為COVID-19 的防控提供科學依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選 取2020 年1 月20 日—3 月26 日 于 上 海 市（復旦大學附屬）公共衛生臨床中心收治住院并確診為COVID-19 的本地患者327 例，其中男性166 例、女性161 例。入組標準：①由上海市疾病預防控制中心確診為COVID-19。②年齡15 ～88 歲。排除標準為發生死亡。最終，本研究共納入患者320 例（其中男性161 例、女性159 例，29 周歲及以下者37 例、30 ～39 周歲者84 例、40 ～49 周歲者44 例、50 ～59 周歲者59 例、60 周歲及以上者96 例）。

本研究已通過上海市（復旦大學附屬）公共衛生臨床中心倫理委員會審批（審批號：YJ-2020-S015-01）。

1.2 臨床資料收集

收集患者的臨床資料，包括性別，年齡，吸煙史，慢性病史，流行病學史，入院前發病天數，是否有發熱、咳嗽、咳痰、疲勞感等臨床癥狀，住院天數，超敏C 反應蛋白濃度升高天數（超敏天數），肺部CT 好轉天數（CT天數），核酸轉陰天數（咽拭子核酸檢測連續2 次呈陰性，且以第2 次轉陰時間為標準采集數據），實驗室檢查結果以及影像學檢查結果等。

1.3 治療方法及出院標準

依據《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》，將COVID-19 分為4 型，即輕型、普通型、重型和危重型[5]。同時，根據患者的臨床癥狀、實驗室及影像學檢查指標的結果，采取精細化的治療方式。針對輕型和普通型患者，主要行抗病毒、抗感染及支持治療等。針對重型患者，則在對癥治療的基礎上，積極治療并發癥、基礎性疾病，并預防繼發感染，給予呼吸支持。針對危重型患者，在重型治療的基礎上，需進行有創機械通氣、循環支持、連續性血液透析濾過等。

經治療后，患者康復出院需同時滿足如下條件：①肺部滲出性病變明顯吸收。②臨床癥狀得到改善。③肛拭子（糞便）和咽拭子病毒核酸檢測連續2 次為陰性。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對研究數據進行統計分析。符合正態分布的定量資料以±s 表示。定性資料以頻數和百分比表示。從主要臨床癥狀、實驗室及影像學檢查指標中選取數值變量和分類變量，利用R 語言的基本統計學公式篩選其中關于住院天數、超敏天數、CT 天數、核酸轉陰天數的關聯因素，并采用Spearman 相關性分析及逐步多元線性回歸模型進行研究。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。在考慮最優回歸模型時，P＜0.1 均在可考慮范圍，需根據實際情況取舍變量。

2 結果

2.1 患者的臨床特征和實驗室數據分析

經統計，320 例不同分型患者的臨床特征見表1，實驗室及影像學檢查指標的數據分布見圖1。在所有入組的患者中，入院前平均發病天數為（5.80±4.35）d，303 例 （94.69%）無吸煙史，182 例（56.88%）有慢性病史，292 例 （91.25%）有湖北接觸史；在其臨床癥狀表現中，253 例 （79.06%）有發熱，149 例 （46.56%）有咳嗽，69 例（21.56%） 有咳痰，15 例（4.69%）有肌肉酸痛，49 例（15.31%）存在疲勞感，8 例（2.50%）出現腹瀉，4 例（1.25%）出現嘔吐，7 例（2.19%）出現惡心；其中，輕型患者20 例（6.25%），普通型患者267 例（83.44%），重型患者22 例（6.88%），危重型患者11 例（3.44%）。

表1 上海市本地不同分型的COVID-19 患者的臨床特征分析Tab 1 Analysis of the clinical characteristics of COVID-19 patients with different types in Shanghai

2.2 Spearman 相關性分析

采用Spearman 相關性分析對入組患者的住院天數、超敏天數、CT 天數及核酸轉陰天數進行單因素分析，結果（表2）顯示年齡與超敏天數、CT 天數呈正相關（均P＜0.05），谷丙轉氨酶與超敏天數、CT 天數和核酸轉陰天數呈正相關（均P＜0.05），L-R 谷氨酸濃度與CT 天數、核酸轉陰天數呈正相關（均P＜0.05），乳酸脫氫酶（LDH）濃度與超敏天數、CT 天數、核酸轉陰天數和住院天數呈正相關（均P＜0.05），白蛋白濃度與超敏天數呈負相關（P=0.018），肌酐濃度與超敏天數、核酸轉陰天數呈正相關（均P＜0.05），降鈣素原（PCT）濃度與超敏天數、CT 天數、核酸轉陰天數和住院天數呈正相關（均P＜0.05），CD4+細胞計數與CT 天數、核酸轉陰天數呈負相關（均P＜0.05），白細胞介素2（IL-2）與超敏天數、CT 天數、核酸轉陰天數和住院天數呈正相關（均P＜0.05），IL-6 濃度與超敏天數、CT 天數、核酸轉陰天數和住院天數呈正相關（均P＜0.05），肌鈣蛋白濃度與CT 天數呈正相關（P=0.009），肌紅蛋白濃度與超敏天數、CT 天數和核酸轉陰天數呈正相關（均P＜0.05），呼吸頻率與超敏天數呈正相關（P=0.048）。

2.3 逐步多元線性回歸分析

本研究采用逐步多元線性回歸分析對入組患者的住院天數、超敏天數、CT 天數和核酸轉陰天數進行研究，結果（表3 ～表6）發現：①分型、肌酐濃度與住院天數呈正相關（均P＜0.05），PCT 濃度、肌紅蛋白濃度與住院天數呈負相關（均P＜0.05）。②分型、肌酐濃度、年齡、發熱和IL-6 濃度與超敏天數呈正相關（均P＜0.05），PCT 濃度與超敏天數呈負相關（P=0.049）；且因考慮到模型R2，在最終模型中LDH 濃度、咳嗽及白細胞計數均被納入。③分型、IL-6 濃度、肌酐濃度和發熱與CT 天數呈正相關（均P＜0.05），肌紅蛋白濃度、PCT 濃度和疲勞感與CT 天數呈負相關（均P＜0.05）。④分型與核酸轉陰天數呈正相關（均P＜0.05），肌紅蛋白濃度與核酸轉陰天數呈負相關（P=0.008）；且因考慮到模型R2，在最終模型中肌酐濃度、IL-6 濃度及CD4+細胞計數均被納入。

圖1 COVID-19 患者的實驗室及影像學檢查指標的數據分布Fig 1 Data distribution of laboratory and imaging examination indexes of patients with COVID-19

表2 實驗室及影像學檢查指標與住院天數、超敏天數、CT 天數及核酸轉陰天數的Spearman 相關性分析Tab 2 Results of Spearman correlation analysis of laboratory and imaging examination indexes and hospitalization days, allergic days, CT days and days required for nucleic acid turning negative

Continued Tab

表3 入組患者住院天數的逐步多元線性回歸分析Tab 3 Stepwise multiple linear regression analysis of hospitalization days of enrolled patients

表4 入組患者超敏天數的逐步多元線性回歸分析Tab 4 Stepwise multiple linear regression analysis of allergic days of enrolled patients

表5 入組患者CT 天數的逐步多元線性回歸分析Tab 5 Stepwise multiple linear regression analysis of CT days of enrolled patients

表6 入組患者核酸轉陰天數的逐步多元線性回歸分析Tab 6 Stepwise multiple linear regression analysis of days required for nucleic acid turning negative of enrolled patients

3 討論

截至2020 年 4 月18 日，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）更新的數據顯示，COVID-19 已蔓延至全球幾乎所有國家，累計確診病例2 160 207 例（其中中國逾80 000 例），造成146 088 人死亡[6]。在本研究中男性患者占比50.3%，與Tian 等[7]報道結果（即北京地區男性患者占比48.5%）相近；且在入組的320 例患者中，男性與女性的比例較為接近（即為1.01:1），與王英鑒等[8]報道較一致（即男女比例為1:1.06）。同時在本研究中，年齡最大的患者84 歲，最小15 歲；其中，30 ～39 周歲以及60周歲及以上患者人數較多；94.69%患者無吸煙史，91.25%患者有湖北省接觸史。

本研究中，以發熱為主訴的患者占比近80%，且有近50%患者出現咳嗽癥狀。同時，在入院時患者的臨床癥狀中，腹瀉（2.50%）、惡心（2.19%）、 嘔吐（1.25%）的發生率較低，且無嗅覺和味覺障礙。而意大利Vaira 等[9]報道，嗅覺和味覺的改變可能是COVID-19 常見的臨床特征。由此推測，在嗅覺和味覺障礙方面，不同地區患者間可能存在一定的差異。

目前，核酸檢測是確診COVID-19 的一個金標準，其也是患者能否出院的重要依據。該檢測的目的是判斷患者體內有無SARS-CoV-2 感染，而核酸轉陰即意味著患者體內的病毒基本被清除。本研究發現，CD4+細胞計數和核酸轉陰天數呈負相關，推測CD4+細胞可能受到SARS-CoV-2的攻擊。這可能是因為CD4+細胞是人體免疫系統中的一種重要免疫細胞，主要由輔助性T 細胞（helper T cell，Th cell，Th 細胞）表達，參與Th 細胞的T 細胞受體（T cell receptor，TCR）識別抗原過程。核酸轉陰的另一個相關因素是IL-6 濃度，其濃度越高則核酸轉陰天數也會增加，這可能是因為IL-6 濃度升高提示被檢者體內可能存在較嚴重的炎癥反應。因此，臨床上除抗感染治療外，需加強營養、提供支持治療，以盡可能地提高患者機體免疫力。

在本研究中，患者入院前平均發病天數為5.80 d，其中重型和危重型患者超過8 d；且研究結果顯示，LDH 濃度與住院天數呈正相關。究其原因，可能是由于住院時間較長的患者用藥較多，而藥物的不良反應可加重肝損傷，從而導致其LDH 濃度進一步升高。同時，本研究還發現，PCT 濃度與住院天數呈負相關，可能因為患者為病毒感染，從而使其血清中PCT 濃度維持在較低水平[10]。

此外，影像學檢查是判斷COVID-19 的診斷分型和監測疾病發展的另一種重要手段。對于該疾病而言，CT 掃描不僅是一種診斷方法，還是臨床治療過程中的一個極為重要的觀察指標。通過該方法獲得的肺部影像可以判斷COVID-19 病變的嚴重程度及是否好轉?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第七版）》診斷標準指出輕型患者影像學上未見肺炎，但也需行2 ～3 次CT 檢查，該檢查既可以監測輕型患者疾病有無進展，也是能否出院的一項指征。普通型、重型、危重型的患者肺部CT 均出現不同程度的COVID-19 感染病灶。Yang 等[11]針對胸部CT 檢出的456 個病灶進行統計研究，結果顯示純磨玻璃影占比27.8%、磨玻璃影伴實變占比62.72%、鋪路石征占比4.82%，且病變主要位于肺外周和背側。本研究發現，疾病分型、IL-2 濃度、IL-6 濃度、肌酐濃度、發熱與CT 天數均呈現正相關；而肌紅蛋白濃度、PCT 濃度、疲勞感與CT 天數均呈負相關；其中，IL-2 和IL-6 也是臨床上觀察的2 個重要指征。Zhao 等[12]認為ILs 對JAK-STAT 信號轉導途徑（Janus kinase-signal transducer and activators of transcription pathway）的異常激活對于持續性炎癥的發生至關重要。另外，本研究還發現同一患者的核酸轉陰多發生在CT 好轉之前；繼而說明，患者體內的病毒被殺滅后，肺部炎癥才能逐漸好轉。

SARS-CoV-2 是與SARS 病毒高度相似的一種病毒。羅會明等[13]有關SARS 的研究發現，其流行暴發時間主要集中于冬春季節，其中糖尿病、心臟病是SARS 患者死亡的重要危險因素，但目前尚無確切證據表明糖尿病和高血壓是SARS -CoV-2 感染患者發生死亡的危險因素。世界衛生組織報道，患有哮喘、糖尿病、心臟病等基礎性疾病的人群以及老年人感染病毒的風險可能較高[14]。在本研究入組的320 例患者中，182 例患者合并有慢性疾病，且在輕型、普通型、重型及危重型患者中占比較為相近；慢性疾病在各型COVID-19 患者中普遍存在，可能會給重型和危重型的患者救治帶來一定的困難，但慢性疾病可能不是導致重型和危重性的直接原因。

綜上所述，上海本地COVID-19 患者的主要臨床癥狀為發熱、咳嗽，大多伴有湖北接觸史；分型與住院天數、超敏天數、CT 天數及核酸轉陰天數均呈正相關，IL-6 濃度與超敏天數、CT 天數及核酸轉陰天數呈正相關，CD4+細胞計數與核酸轉陰天數呈負相關，PCT 濃度與住院天數、超敏天數及CT 天數均呈負相關。

參·考·文·獻

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